線溶系による肺線維症抑制の機序解析及びその治療応用に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370200
• 研究機関: (財)田附興風会
• 研究代表者: 服部 登 財団法人田附興風会, 医学研究所・第5研究部, 主任研究員 (00283169)
• 研究分担者: 三宅 正幸 財団法人田附興風会, 医学研究所・第5研究部, 部長 (90250076)
• キーワード: 肺線維症 / 線溶系 / HGF / ブレオマイシン / ウロキナーゼ / 吸入療法

研究概要

現在、肺線維症の進行を抑制する治療法は確立されていない。我々はその可能性の一つとして、線溶系を応用することを目指している。ブレオマイシンによる肺線維症モデルを用いた我々の研究成果からは、線溶系が抑制された状態では肺の線維化が進行し、線溶系の賦活化により線維症が抑制されることが明らかとなっている。この現象を説明しうる具体的なメカニズムは不明であるが、フィブリノゲンノックアウトマウスを用いた実験から、線溶系によるフィブリン溶解作用以外の機序が関わっていることは示唆される。今回我々は、線溶系が、肺胞上皮細胞の増殖促進因子であるHepatocyte growth factor(HGF)の肺内における生物学的活性を高めることを見出し、線溶系が肺の線維化を抑制する機序のひとつにHGFを介した経路があることを提唱した。また、ウロギナーゼの気管内投与が、ブレオマイシンによる肺線維症の進展抑制に効果があることも示し、肺線維症の治療に線溶系を応用することが可能であるとの確証を得た、これらの結果を基に、ネブライザーを用いて、マウスへのウロキナーゼ遺伝子及び蛋白の導入を図り、ブレオマオシン肺線維症の抑制を試みたが、残念ながら期待通りの導入効率を得られないことが判明した。今後は、吸入方法の改善、アデノウィルスを用いた遺伝子治療、さらにラビットなどの大動物の利用も視野に入れて、肺内の線溶系を賦活化する方法を模索し、肺線維症への治療応用を目指した研究を推し進めていく予定である。

研究成果

• [文献書誌] Ikeda, N. et al.: "Clinical significance of aminopeptidase N/CD13 expression in human pancreatic carcinoma"Clinical Cancer Research. 9. 1503-1508 (2003)
• [文献書誌] Hattori Y, et al.: "Vascular expression of matrix metalloproteinase-13 (collagenase-3) in basal cell carcinoma"Experimental and Molecular Pathology. 74. 230-237 (2003)
• [文献書誌] Hashida H, et al.: "Clinical significance of transmembrane 4 superfamily in colon cancer"British Journal of Cancer. 89. 158-167 (2003)
• [文献書誌] Chin K, et al.: "Effects of obstructive sleep apnea syndrome on serum aminotransferase levels in obese patients"American Journal of Medicine. 114. 370-376 (2003)
• [文献書誌] Chuang-Tsai S, et al.: "Reduction in fibrotic tissue formation in mice genetically deficient in plasminogen activator inhibitor-1"American Journal of Pathology. 163. 445-452 (2003)
• [文献書誌] Hattori N, et al.: "The plasminogen activation system reduces fibrosis in the lung by a hepatocyte growth factor-dependent mechanism"American Journal of Pathology. 164. 1091-1098 (2004)