| 研究課題/領域番号 |
14370207
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経内科学
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
川又 敏男 神戸大学, 医学部, 教授 (70214690)
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| 研究分担者 |
向井 秀幸 神戸大学, 大学院・自然科学研究科, 助教授 (80252758)
小野 功貴 神戸大学, バイオシグナル研究センター, 教授 (10243297)
前田 潔 神戸大学, 医学部, 教授 (80116251)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| キーワード | アルツハイマー病 / 神経細胞死 / タウ蛋白 / リン酸化 / 蛋白リン酸化酵素 / 蛋白脱リン酸化酵素 / 細胞内シグナリング |
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| 研究概要 |
細胞内神経原線維変化(タングル)形成と共に広汎な神経細胞死を来して痴呆症状を示すアルツハイマー(AD)、前頭側頭型痴呆など一次変性痴呆症に対する根本的治療薬開発のため、タウ蛋白の機能調節機であるリン酸化修飾に関わるリン酸化酵素系、脱リン酸化酵素系の活性に同時に影響を及ぼすような細胞内の蛋白会合メカニズムについて解析した。Yeast Two Hybrid法を用いて、PKNの活性調節ドメインに相互作用するクローンから分子量約451kDの巨大分子Centrosomal and Golgi PKN anchoring Protein(CG-NAP)が同定された。解析の結果、CG-NAP分子はPKN以外にもPKC、PKA、CK1(casein kinase-1)deltaなどタウ蛋白を直接リン酸化するキナーゼと結合し、さらにPP1、PP2Aなどタウを脱リン酸化するフォスファターゼとも相互作用することが明らかになった。次に、CG-NAPに対する特異抗体を作製し、同分子の豊富な発現の認められる脳組織内部の分布を高感度免疫組織化学法により検討した結果、CG-NAPはほぼ神経細胞に限局して存在することが明らかになった。ラット脳、正常対照ヒト脳組織において、ニューロンの細胞体、樹状突起、軸索内部でCG-NAPは顆粒状の分布を示した。AD患者脳組織を用いて検討では、大脳皮質の変性神経細胞内部で異常リン醸化タウ蛋白が凝集したタングルや、老人斑周囲の変性神経突起にCG-NAPが沈着、蓄積していた。免疫電子顕微鏡法による細胞内微細局在に関する検討の結果、CG-NAPはタングル内部のアミロイド線維に接して、またタングル周囲の小胞体由来と考えられる顆粒に局在することが明らかとなった。
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