| 研究課題/領域番号 |
14370219
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
南野 徹 千葉大学, 医学部附属病院, 助手 (90328063)
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| 研究分担者 |
高野 博之 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助手 (60334190)
小室 一成 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (30260483)
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| キーワード | 細胞老化 / Akt / 糖尿病 / 動脈硬化 / 血管老化 |
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| 研究概要 |
背景 我々は以前、血管の細胞レベルの老化が血管老化や動脈硬化の病態生理に関与していることを明らかにした。しかし、血管細胞老化の分子機構については明らかでない。酵母や線虫ではAktシグナルの低下によりその寿命が延長することが知られている。そこで本研究ではAktが血管細胞老化に関与するかどうかを調べることを目的とする。
方法・成績 老化したヒト血管内皮細胞ではAktの活性化がみられた。その活性化が細胞老化に与える影響を調べるため、抑制型Aktあるいは活性型Aktをヒト血管内皮細胞にレトロウィルスにより導入しその細胞寿命について検討した。その結果、Aktの活性化により細胞寿命は短縮するのに対してその活性の抑制により細胞寿命は延長した。Akt活性化により血管内皮細胞の増殖は著しく低下し、細胞老化の種々のマーカーが陽性であったことから、Akt活性化は血管内皮細胞の老化を誘導していると考えられた。Aktの活性化により細胞増殖抑制分子であるp21、p53の発現が亢進していた。Aktの活性化はp21のmRNAレベルを増加させるが、タンパクの半減期には影響を与えなかった。p21プロモーターを用いたアッセイによりAktによるp21の発現亢進にはp53の転写活性の増加が重要であることが明らかとなった。また、p21あるいはp53を欠失した細胞では、Aktによる細胞老化がみとめられなかったことから、Aktによる細胞老化の誘導にはp53/p21の活性化が重要な役割を果たしていると考えられた。
結論 Akt活性はヒト血管内皮細胞の寿命をnegativeに調節していることが明らかとなった。その寿命の調節にはp53/p21経路が関与していた。これらの結果は、酵母や線虫の老化シグナルがヒト血管内皮細胞にも保存されていることを示唆する。また、Aktはインスリンを含む様々な増殖因子によって活性化されることから、その持続的な活性化は血管細胞老化を促進し、動脈硬化や糖尿病における血管機能障害に関与している可能性がある。
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