体内時計による循環機能日内変動調節の分子メカニズムの解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370220
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 前村 浩二 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90282649)
• 研究分担者: 林 同文 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80313104) ; 永井 良三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60207975)
• キーワード: 日内変動 / 体内時計 / 循環機能 / 分子生物学 / トランスジェニックマウス / 心筋梗塞 / 血管内皮 / マイクロアレイ

研究概要

血圧や心拍数など心血管系機能、また心筋梗塞、脳梗塞などの循環器疾患の発症頻度には明らかな日内変動がみられる。本研究は末梢組織体内時計の下流アウトプット遺伝子を同定し、中枢と末梢の体内時計が、各組識ごとの概日リズムの形成にどのように寄与しているかを明らかにすることを目的とする。本年度は、心臓や血管などの組織において実際に体内時計を構成する遺伝子がmRNAレベルのみでなくタンパクレベルで日内変動を呈すること、さらに血管内皮細泡や、心筋細胞など細胞レベルで個々の体内時計を有していることを明らかにした。さらに、ClockとClifを発現するアデノウイルスを培養細包にinfectionし、体内時計の標的遺伝子をcDNA Microarrayにより網羅的に解析した。この中には、転写因子、分泌汐ンパク、膜受容体などが含まれていた。末梢組織特異的に体内時計を障害したマウスモデルを作成するために、体内時計を抑制するCry1を血管内皮細胞特異的に発現するマウスを作成中である。コンストラクトがin vitroで実際に体内時計を抑制することを確認した後、現在マイクロインジェクションを終了したところである。平成15年度はDNA Microarrayにより同定された体内時訓こ関連する新たな遺伝子群についてその発現パターン、循環機能調節における役割をさらに解析する。さらに血管内皮特異的にCry1を過乗溌現させることにより、中枢の体内時計は正常に保たれ、血管内皮末梢体内時計のみが異常なマウスが期待される。このマウスにおいてさまざまな循環機能の日内変動を解析することにより末梢体内時計の役割を中枢と末梢に分けて解析できる。本研究により、心筋梗塞の早朝発症機序を初めとする循環器系疾患の日内変動のメカニズムが分子レベルで詳細解明されることが期待される。組織固有の日内リズ発生のメカニズムを理解することは今後時間に即した治療法にむすびつけるられることが期待される。

研究成果

• [文献書誌] Sata M, et al.: "Hematopoietic stem cells differentiate vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis"Nat Med.. 8. 403-409 (2002)
• [文献書誌] Shindo T, et al.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nat Med.. 8. 856-863 (2002)
• [文献書誌] Maemura K, Nagai R.: "Novel insight into the role of endothelial PAS domain protein 1 in congestive heart failure"J Mol Cell Cardiol.. 34. 703-707 (2002)
• [文献書誌] Ohyama Y, et al.: "Calcium channel blockers and myocardial infarction : a case--control study in a Japanese hospital"Pharmacoepidemiol Drug Saf.. 11. 487-492 (2002)
• [文献書誌] Shindo T, et al.: "Renal damage and salt-dependent hypertension in aged transgenic mice overexpressing endothelin-1"J Mol Med.. 80. 105-116 (2002)
• [文献書誌] 前村浩二: "心筋梗塞早朝発症の分子メカニズム"現代医療. 34(6). 85-91 (2002)