心拒絶反応の分子機構の解明と遺伝子治療

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14370221
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 磯部 光章 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (80176263)
• 研究分担者: 鈴木 淳一 東京医科歯科大学, 医学部付属病院, 助手 (90313858) ; 天野 純 信州大学, 医学部, 教授 (20138283)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• キーワード: 心臓移植 / 移植免疫 / T細胞 / HGF / NFκB / 遺伝子治療 / 拒絶反応 / 心筋炎

研究概要

HVEMはLIGHTと反応してICOS同様にT細胞活性においてポジティブなシグナルを入れる分子である。平滑筋上にはLIGHTの発現が認められる。HVEMの働きをHVEMIgで阻害することで移植心冠動脈内膜肥厚が抑制される。PD_1は逆にT細胞にネガティブなシグナルを入れる副刺激分子であることが知られている。我々の検討では、PD-1のリガンドであるPD-L1の発現は活性化平滑筋上に認められる。抗PD-L1抗体による治療は移植心冠動脈硬化の増強につながったことから、この移植モデルにおいても、PD-1がT細胞の活性化に抑制性のシグナルを入れていることが予想された。HGFは多彩な機能を持つ組織保護作用を有する蛋白である。血管再生機能を持ち、臨床応用が開始されている。心臓における作用については不明な点が多い。我々は拒絶反応や自己免疫性心疾患における役割について検討した。HGFの発現は移植心で亢進し、HGFの投与や遺伝子導入を行うことで、マウス心移植モデルでは免疫寛容が得られることが明らかになった。この免疫寛容はドナーの臓器に特異的である。急性拒絶が回避されたマウス移植心では冠動脈狭窄(慢性拒絶)の進展も著明に抑制されていた。同様な観察はラット自己免疫性心筋炎モデルでも認められた。HGF遺伝子の導入は心筋炎の重症度の抑制をもたらした。特に炎症が起き始めた段階からの投与でも心筋炎の抑制は可能であった。小動物で得た結果を臨床応用するために遺伝子導入の方法、安全性、有効性を示していく必要がある。すでに我々はNFκBデコイ遺伝子の導入が急性拒絶反応および慢性拒絶反応の抑制に有効であることを示してきた。研究期間中にNFκBデコイの導入を冠動脈内に行いその方法論の確立をブタで確認し、ステント留置患者への遺伝子導入をする機会を得た。移植への応用を行うに際して貴重な学術データと経験を獲得することができたと言える。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor ameliorates the progression of experimental autoimmune myocarditis : a potential role for induction of T cytokines. (2005)
  • 著者名/発表者名: Futamatsu H
  • 雑誌名: Circ Res (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A specific COX-2 inhibitor attenuates cell infiltration but does not prolong graft survival in murine cardiac transplantation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Suzuki J, Koga N, Kosuge H, Isobe M
  • 雑誌名: Transplant Proc 37 ページ: 121-122
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Catechins attenuate myocardial cell infiltration and fibrosis but do not prolong graft survival in murine cardiac allografts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Ogawa M, Sagesama YM, Isobe M
  • 雑誌名: Transplant Proc 37 ページ: 119-120
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor ameliorates the progression of experimental autoimmune myocarditis : a potential role for induction of T helper 2 cytokines. (2005)
  • 著者名/発表者名: Futamatsu H, Suzuki J, Mizuno S, Koga N, Adachi S, Kosuge H, Maejima Y, Hirao K, Nakamura T, *Isobe M
  • 雑誌名: Circ Res (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Suppression of acute and chronic rejection by hepatocyte growth factor in a marine model of cardiac transplantation : Induction of tolerance and prevention of cardiac allograft vasculopathy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamaura K
  • 雑誌名: Circulation 110 ページ: 1650-1657
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The Blockade of the Interaction Between Programmed Death-1 (PD-1) and Its Ligand PD-L1 Accelerates Graft Arterial Disease (GAD) in Cardiac Allografts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Koga N
  • 雑誌名: Arterioscler Throm Vasc Biol 24 ページ: 2057-2062
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Anti-vascular cell adhesion molecule-1 and anti-very late antigen-4 monoclonal antibodies inhibit neointimal hyperplasia in the murine model of arterial injury. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J
  • 雑誌名: Acta Cardiologica 59 ページ: 147-152
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of IκB Phosphorylation in Cardiomyocytes Attenuates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury. (2004)
  • 著者名/発表者名: Onai Y
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 63 ページ: 51-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Attenuation of graft arterial disease by manipulation of the LIGHT pathway. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kosuge H
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 24 ページ: 1409-1415
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gene Therapy for Heart Transplantation-associated Acute rejection, Ischemia/reperfusion Injury and Coronary Arteriosclerosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Isobe M
  • 雑誌名: Curr Gene Ther
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppression of acute and chronic rejection by hepatocyte growth factor in a murine model of cardiac transplantation : Induction of tolerance and prevention of cardiac allograft vasculopathy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamaura K, Ito K, Tsukioka K, Wada Y, Makiuchi A, Sakaguchi M, Akashima T, Fujimori M, Sawa Y, Morishita R, Matsumoto K, Nakamura T, Suzuki J, Amano J, Isobe M
  • 雑誌名: Circulation 110 ページ: 1650-1657
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] E-Selectin blockade decreases adventitial inflammation and attenuates intimal hyperplasia in rat carotid arteries after balloon injury. (2004)
  • 著者名/発表者名: Gotoh R, Suzuki J, Kosuge H, Kakuta T, Sakamoto S, Yoshida M, *Isobe M
  • 雑誌名: Arterioscler Throm Vasc Biol 24 ページ: 2063-2068
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] HMG-CoA reductase inhibitor attenuates experimental autoimmune myocarditis through inhibition of T cell activation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wakizono-Azuma R, Suzuki J, Ogawa M, Futamatsu H, Koga N, Onai Y, Kosuge H, *Isobe M
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 64 ページ: 412-420
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The Blockade of the Interaction Between Programmed Death-1 (PD-1) and Its Ligand PD-L1 Accelerates Graft Arterial Disease (GAD) in Cardiac Allografts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Koga N, Suzuki J, Kosuge H, Haraguchi G, Onai Y, Futamatsu H, Gotoh R, Saiki H, Tsushima F, Azuma M, *Isobe M
  • 雑誌名: Arterioscler Throm Vasc Biol 24 ページ: 2057-2062
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Initial clinical cases using an NF-kB decoy at the site of the coronary stenting for prevention of restenosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Ito H, Gotoh R, Morishita R, Egashira K, Isobe M
  • 雑誌名: Circ J 68 ページ: 270-271
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Anti-vascular cell adhesion molecule-1 and anti-very late antigen-4 monoclonal antibodies inhibit neointimal hyperplasia in the murine model of arterial injury. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Izawa A, Isobe M.
  • 雑誌名: Acta Cardiologica 59 ページ: 147-115
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of IκB Phosphorylation in Cardiomyocytes Attenuates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury. (2004)
  • 著者名/発表者名: Onai Y, Suzuki J, Kakuta T, Maejima Y, Haraguchi G, Furusawa H, Muto S, Itai A, *Isobe M
  • 雑誌名: Cardiovase Res 63 ページ: 51-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Attenuation of graft arterial disease by manipulation of the LIGHT pathway. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kosuge H, Suzuki J, Kakuta T, Haraguchi G, Koga N, Futamatsu H, Gotoh R, Inobe M, *Isobe M, Uede T
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 24 ページ: 1409-1415
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gene Therapy for Heart Transplantation-associated Acute rejection, Ischemia/reperfusion Injury and Coronary Arteriosclerosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: *Isobe M, Kosuge H, Koga N, Futamatsu H, Suzuki J
  • 雑誌名: Curr Gene Ther 4 ページ: 145-152
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of immuneologic tolerance to cardiac allograft by simultaneous blockade of inducible co-stimulator and cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 pathway. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kosuge H, Suzuki J, Gotoh R, Koga N, Ito H, *Isobe M, Inobe M, Uede U
  • 雑誌名: Transplantation 75 ページ: 1374-1379
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Attenuation of experimental autoimmune myocarditis by blocking activated T cells through induciblec costimulatory molecule pathway. (2003)
  • 著者名/発表者名: Futamatsu H, Suzuki J, Kosuge H, Yokoseki O, Kamada M, Ito H, Inobe M, *Isobe M, Uede T
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 59 ページ: 95-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Blockade of selectin-mediated cell adhesion by a small moleculre selectin antagoist attenuates myocardial ischemia/reperfusion injugy. (2003)
  • 著者名/発表者名: Onai Y, Suzuki J, Nishiwaki Y, Gotoh R, Berens K, Dixon R, Yoshida M, Ito H, *Isobe M
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 481 ページ: 217-225
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intimal hyperplasia in cardiac allografts is dependent upon transcriptional regulator Egr-1 : effective inhibition by antisense Egr-1 ODN transfection. (2003)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Fujimori M, Suzuki J, Kawauchi M, Tsukioka K, Sawa Y, Morishita R, Kaneda Y, Takamoto S, Isobe M, Amano J
  • 雑誌名: J Surg Res 115 ページ: 294-302
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Introduction of short interfering RNA to silence endogenous E-selectin in vascular endothelium leads to successful inhibition of leukocyte adhesion. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki Y, Yokota T, Hiraoka M, Miyagishi M, Taira K, Isobe M, Mizusawa H, Yoshida M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Com. 310 ページ: 1062-1066
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor receptor-1 and -2 double deficiency reduces graft arterial disease in murine cardiac allografts. (2003)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Cole SE, Batirel S, Kosuge H, Shimizu K, Isobe M, Libby P, Mitchell RN.
  • 雑誌名: Am J Transplant. 3 ページ: 968-976
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adenovirus vector containing CTLA4IgG induces clinically relevant immunosuppression via Cre/LoxP-mediated gene recombination.
  • 著者名/発表者名: Izawa A, Sano K, Takehara M, Inobe M, Suzki J, Oka T, Imamura H, Kubo K, Takahashi M, Ikeda U, Amano J, *Isobe M, Uede T
  • 雑誌名: (In submission)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of inducible costimulator signaling prevents development of arteriosclerosis and atherogenesis.
  • 著者名/発表者名: Kosuge H, Suzuki J, Haraguchi G, Koga N, Inobe M, *Isobe M, Uede T
  • 雑誌名: (In submission)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より