薬物誘発性QT延長症候群の分子機序とその防止

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370222
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 神谷 香一郎 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50194973)
• 研究分担者: 本荘 晴朗 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教授 (70262912)
• キーワード: HERG遺伝子 / QT延長症候群 / 抗不整脈薬 / イオン電流

研究概要

本年度は、ほぼ研究計画の内容に沿って実験が実施できた。
I.薬物に耐性を示すHERG遺伝子の作成:
まず、第III群抗不整脈薬に抵抗性を示すQT延長を示す患者について遺伝子検索をし、HERG595のKがEに置換あることを発見した。次いで、この遺伝子をアフリカツメガエルの卵母細胞に発現させ、発現電流に対する抗不整脈薬の効果を検討した。そして、(1)この変異遺伝子がdominant negative型の電流抑制を生じること、(2)nifekalantを始めとする第III群抗不整脈薬に抵抗性を示すこと、を明らかにした。これらの実験結果を臨床所見を良く反映した。
II.HERGチャネル内の薬物結合部位の決定:
当初の計画に従い、dronedaroneとamidoaroneのHERGチャネル内結合部位を決定した。その結果、従来のmethanesulfoanildie系の第III群抗不整脈薬と共通の結合部位を示すことが判明した。Dronedaroneはamidoaroneから巨大分子であるヨードを2個除去しさらにmethanesulfoanildie基を結合させた構造であり、全く異なる分子構造が何故同じ部位にて結合するかを現在3次元構造のシミュレーション等を用いて解析中である。

研究成果

• [文献書誌] Honjo H, et al.: "SR Ca^<2+> release is not a dominating factor in sinoatrial node pacemaker activity"Circulation Research. (in press). (2002)
• [文献書誌] Tsuji Y, et al.: "Ionic mechanisms of acquired QT prolongation and torsades de pointes in rabbits with chronic complete atrioventricular block"Circulation. 106. 2012-2018 (2002)
• [文献書誌] Honjo H, et al.: "Heterogeneous expression of connexins in labbit sinoatrial node cells : correlation between connexin isotype and cell size"Cardiovascular Research. 53. 89-96 (2002)
• [文献書誌] Liu W, et al.: "Developmental changes of Ca^<2+> handling in mouse ventiicular cells from earl embryo to adulthood"Life Science. 71. 1279-1292 (2002)
• [文献書誌] Kamiya K, et al.: "Effects of bepridil on I_<Kr> and I_<Ks> of rabbit ventricular myocytes"Envirionmental Medicine. 46. 95-97 (2002)
• [文献書誌] 神谷香一郎: "薬物誘発性QT延長症候群の分子構造機序"循環器専門医. 10. 237-243 (2002)