薬物誘発性QT延長症候群の分子機序とその防止

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370222
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 神谷 香一郎 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50194973)
• 研究分担者: 本荘 晴朗 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教授 (70262912)
• キーワード: HERG遺伝子 / QT延長症候群 / 抗不整脈薬 / 突然死 / イオン電流

研究概要

本年度は、昨年度の研究計申の延長として実験が実施できた。
I.薬物に耐性を示すHERG遺伝子の作成:
昨年発見した第III群抗不整脈薬に抵抗性を示すQT延長を示す患者の原因遺伝子HERG K595Eの発現電流に対する抗不整脈薬の効果を引き続いて検討した。そして、(1)この変異遺伝子がdominant negative型の電流抑制を生じること、(2)nifekalantを始めとする第III群抗不整脈薬に抵抗性を示すこと、を明らかにした。これらの実験結果を臨床所見を良く反映した。
II.チャネル内の薬物結合部位の決定:
昨年度のdronedaroneとamiodaroneに引き続いてsotalolとazimilideのHERGチャネル内結合部位を決定した。その結果methanesulfoanildie系の第III群抗不整脈薬にはmethnesulfonanilideの分子構造の有無にかかわらず、チャネル内に薬物分子がトラップされる現象が生じることが判明した。同じ分子構造の薬物分子が何故違う部位にて結合するかを3次元構造のシミュレーション等を用いて検討し、methanesulfoanildie基が必ずしも結合部位を決定しないことが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] LIU Weiran, et al.: "Developmental changes of Ca^<2+> handling in mouse ventricular cells from early embryo to adulthood."Life Science. 71. 1279-1292 (2002)
• [文献書誌] TSUJI Yukiomi, et al.: "Ionic mechanisms of acquired QT prolongation and torsades de pointes in rabbits with chronic complete atrioventricular block."Circulation. 106. 2012-2018 (2002)
• [文献書誌] HONJO Haruo, et al.: "Pacing induced spontaneous activity in myocardial sleeves of pulmonary veins after treatment with ryanodine."Circulation. 107. 1937-1943 (2003)
• [文献書誌] HONJO Haruo, et al.: "Sarcoplasmic reticulum Ca^<2+> release is not a dominating factor in sinoatrial node pacemake activity."Circulation Research. 92. e41-e44 (2003)
• [文献書誌] MAEKAWA Atsuo, et al.: "Overexpression of calpaslatin by gene transfer prevents troponin I degradation and ameliorates contractile dysfunction in rat hearts subjected to ischemia/reperfusion."Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 35. 1277-1284 (2003)
• [文献書誌] 神谷香一郎: "アミオダロンの最近の知見"不整脈2003. 62-70 (2003)
• [文献書誌] 神谷香一郎: "amiodarone-基礎"新不整脈学. 7 (2003)