心不全発症における心筋細胞・核内情報伝達機構の解明と治療への応用

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370224
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 長谷川 浩二 京都大学, 医学研究科, 助手 (50283594)
• キーワード: p300 / GATA-4 / transcription / acetylation / cardiac myocyte / heart failure / hypertrophy

研究概要

心不全発症において情報伝達の最終到達点である核において共通経路を見出し、そこを標的とした薬物治療を確立することは、心不全の根本的な薬物治療法の開発の為に極めて重要である。GATA転写調節因子とそのco-factorであるp300は心筋細胞肥大の核内情報伝達において中心的役割りを巣たしている。成人心筋においてp300/GATA経路を活性化するために、6キロ塩基のマウスα-ミオシン重鎖遺伝子プロモーターの下流にp300cDNAを組み込み、p300を心節特異的に過剰発現したトランスジェニック動物を作成した。その結果、p300/GATA経路の標的であるエンドセリン-1の発現が亢進し、心不全が引き起こされることを見出した。p300蛋白はHistone Acetyltransferase (HAT)活性を持ち、クロマチンのねじを解除することにより転写調節因子を染色体DNAに結合しやすくすると同時に、転写調節因子をアセチル化しそのDNA結合能や転写活性化能に影響を与える。本年度は、p300蛋白によるアセチル化作用につき検討した。p300蛋白によりGATA因子がアセチル化され、そのDNA結合能が増大すること、フェニレフリンやエンドセリン-1などの肥大刺激が心筋細胞においてGATA因子をアセチル化することを見出した。心筋細胞核内のp300/GATA経路を標的とした薬物治療の開発は、心不全の根本的な治療確立に極めて重要である。

研究成果

• [文献書誌] Iwai-Kanai E.et al.: "Basic fibroblast growth factor protects cardiac myocytes from iNOS-mediated apoptosis"J Cell Physiol. 190. 54-62 (2002)
• [文献書誌] Yanazume T.et al.: "Rho/ROCK pathway is required for the activation of extracellular signal-regulated kinase/GATA-4 during myocardial cell hypertrophy"J Biol Chem. 277. 8618-8625 (2002)
• [文献書誌] Wada H.et al.: "Calcineurin-GATA-6 pathway is involved in smooth muscle-specific transcription"J Cell Biol. 156. 983-991 (2002)
• [文献書誌] Kataoka K.et al.: "LOX-1 pathway affects the extent myocardial ischemia-reperfusion injury"Biochem Biophys Res Commun. 300. 656-660 (2003)
• [文献書誌] Abe M.et al.: "GATA-6 Is Involved in PPARγ-mediated Activation of Differentiated Phenotyoe in Human Vascular Smooth Muscle Cells"Arterioscl Throm Vas. (in press).
• [文献書誌] Yanazume T.et al.: "Cardiac p300 Is Involved in Myocyte Growth with Decompensated Heart Failure"Mol Cell Biol. (in press).