肺高血圧症に対する新しい治療法の開発

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14370234
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 今泉 勉 久留米大学, 医学部, 教授 (60148947)
• 研究分担者: 甲斐 久史 久留米大学, 医学部, 助教授 (60281531) ; 室原 豊明 名古屋大学, 医学部, 教授 (90299503) ; 田原 宣広 久留米大学, 医学部, 助手 (10320186)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• キーワード: 遺伝子導入 / 細胞移植 / 肺高血圧症 / モノクロタリン / プロスタグランジン合成酵素 / シクロオキシゲナーゼ合成酵素

研究概要

本研究の目的は、骨髄単核細胞を目的臓器(肺血管床)への"vehicle"として利用する新しいPPHに対する細胞移植療法と遺伝子治療のcombined therapyを開発することである。
(1)モノクロタリン誘発肺高血圧モデルに対するPGIS・COX-1同時導入骨髄単核細胞移植:骨髄単核球に両遺伝子を同時導入するとPGIS単独導入した際より導入効率・PGI2産生能ともに低下した。現在、私的な同時導入法、投与遺伝子比率を検討中。
(2)モノクロタリン誘発肺高血圧モデルに対するPGISプラスミド骨格筋導入:PGIS遺伝子導入による肺高血圧治療法を確立する為、まずモノクロタリン投与によりすでに中等度の肺高血圧症を呈するラットに、PGIS遺伝子プラスミドを大腿骨格筋に導入、PGI2を産生、血中へ分泌させた。マーカー遺伝子導入は肺高血圧、右室肥大、肺血管壁肥厚、予後は不変であった。これに対して、PGIS遺伝子導入によって、肺高血圧、右室肥大、肺血管壁肥厚が軽減し予後も改善した。
(3)モノクロタリン誘発肺高血圧モデルに対するPGIS導入骨髄単核細胞移植:combined therapyを確立する為、まずモノクロタリン投与によりすでに中等度の肺高血圧症を呈するラットに、PGIS遺伝子を単独導入した骨髄単核球を経静脈的に投与。マーカー遺伝子を投与した単核球を投与しても肺高血圧、右室肥大、肺血管壁肥厚、予後は不変であった。これに対して、PGIS遺伝子を投与した単核球投与によって、肺高血圧、右室肥大、肺血管壁肥厚が軽減し予後も改善した(第69回日本循環器学会で報告)。

研究成果

• [雑誌論文] Repeated gene transfers of naked prostacyclin synthase plasmid into skeletal muscles attenuate monocrotaline-induced pulmonary hypertension and prolong survival in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tahara N, Imaizumi T(全11名11番目)
  • 雑誌名: Human Gene Ther 15(12) ページ: 1270-1278
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Angiogenesis and vasculogenesis are impaired in the precocious-aging klotho mouse. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimada T, Takeshita Y, Murohara T, Sasaki K, Egami K, Shintani S, Katsuda Y, Ikeda H, Nabeshima Y, Imaizumi T
  • 雑誌名: Criculation 110 ページ: 1148-1155
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of endogenous monocyate chemoattractant protein-1 in ischemia-induced neovascularization. (2004)
  • 著者名/発表者名: Niiyama H, Kai H, Yamamoto T, Shimada T, Sasaki K, Murohara T, Egashira K, Imaizumi T
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 44 ページ: 661-666
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Advanced glycation end products activate mesangial TGF-β-Smad signaling via angiotensin II-type I receptor interaction. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukami K, Ueda S, Yamagishi S, Kato S, Inagaki Y, Takeuchi M, Motoyama Y, Bucala R, Iida S, Tamaki K, Imaizumi T, Cooper EM, Okuda S
  • 雑誌名: Kidny Int 66 ページ: 2137-2147
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of platelet adherence to mononuclear cells by α-tocopherol. Role of P-selectin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Murohara T, Ikeda H, Otsuka Y, Aoki M, Haramaki N, Katoh A, Takajo Y, Imaizumi T
  • 雑誌名: Circulation 110 ページ: 141-148
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Repeated gene transfer of naked prostacyclin synthase plasmid into skeletal muscle attenuates monocrotaline -induced pulmonary hypertension and prolongs survival in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tahara N, Kai H, Niiyama H, Mori T, Sugi Y, Takayama N, Yasukawa H, Numaguchi Y, Matsui H, Okumura K, Imaizumi T
  • 雑誌名: Human Gene Ther 15 ページ: 1270-1278
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of STAT3 prevents neointima formation by inhibiting proliferation and promoting apoptosis of neointimal smooth muscle cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shibata R, Kai H, Seki Y, Kato S, Wada Y, Hanakawa Y, Hashimoto K, Yoshimura A, Imaizumi T
  • 雑誌名: Human Gene Therapy 14 ページ: 601-610
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rescue of hypercholesterolemia-related impairment of angiogenesis by oral folate supplementation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Duan J, Murohara T, Ikeda H, Shintani S, Shimada T, Akita T, Egami K, Imaizumi T
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 42 ページ: 364-372
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of host angiotensin II type 1 receptor in tumor angiogenesis and growth. (2003)
  • 著者名/発表者名: Egami K, Murohara T, Ikeda H, Shimada T, Sasaki K, Sugaya T, Ishii M, Akagi T, Matsuishi T, Imaizumi T
  • 雑誌名: J Clin Invest 112 ページ: 67-75
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より