2003 年度実績報告書

細胞イオン代謝異常による心筋機能不全発症機序の研究

研究課題

研究課題/領域番号	14370236
研究機関	千里金蘭大学
研究代表者	重川宗一千里金蘭大学, 生活科学部, 教授 (00113738)
研究分担者	岩田裕子国立循環器病センター研究所, 循環分子生理部, 室員 (80171908) 土井純子千里金蘭大学, 生活科学部, 講師 (50343728)
キーワード	筋ジストロフィー / 拡張型心筋症 / ジストロフィン複合体 / Na^+ / Ca^<2+>交換輸送体 / Na^+ / H^+交換輸送体 / 筋細胞変性
研究概要	筋変性疾患発症の分子機序の研究を行い、その過程において、ストレッチ刺激に反応して、生理的条件下で細胞内へCa^<2+>イオンを流入させる非選択性カチオンチャネルTRPV2/GRCを同定した。このチャネルは、哺乳類で初めて同定されたstretch-activated cation channelであるばかりではなく、心筋症・心不全、筋ジストロフィー症の病態発症に関与するものである可能性が高い(JCB 161:957-967,2003)。すなわち、ジストロフィン複合体遺伝子の異常をもつ筋ジストロフィー又は拡張型心筋症患者および心筋症モデル動物の心筋、骨格筋では、このチャンネルは常に形質膜に高発現し、活性化された状態にあることが示唆された。このチャネル遺伝子を心臓特異的に発現させたTgマウスは著明な心肥大、心筋細胞壊死、繊維化を示す。一方、遺伝性心筋症と筋ジストロフィーを発症するBIO14.6ハムスターの大腿骨格筋にこのチャネルのアンチセンスcDNAまたはドミナントネガティブ変異体を発現させた場合、筋細胞変性の組織病変と筋細胞アポトーシスは有意に抑制された。また、本研究では、心肥大・心不全等の心筋の病態との関連性が指摘されるNa^+/Ca^<2+>交換輸送体(NCX)およびNa^+/H^+交換輸送体(NHE)の構造・機能・病態に関する研究を行った。前者に関しては、今回、NCXが心肥大シグナル伝達のキーとなる分子であるカルシニューリンの新しい標的分子であることが明らかになった(投稿中)。カルシニューリンは、肥大・不全心筋においてNCXに直接結合し、NCXを強く阻害することにより心筋細胞内Ca^<2+>濃度上昇をもたらし、それが心筋細胞変性を引き起こす可能性が高いと結論された。また、NHEに関しては、Ca^<2+>結合タンパク質であるカルシニューリンB様タンパク質(CHP)によるその調節機構を明らかにした。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Pang, T., Hisamitsu, T.et al.: "Role of Calcineurin B Homologous Protein in pH Regulation by the Na^+/H^+ Exchanger 1 : Tightly Bound Ca^<2+> Ions as Important Structural Elements."Biochemistry. 43(12). 3628-3636 (2004)
[文献書誌] Wakabayashi, S., Hisamitsu, T., Pang, T., Shigekawa, M: "Kinetic dissection of two distinct proton binding sites in Na^+/H^+ exchangers by measurement of reverse mode reaction"J.Biol.Chem.. 278(44). 43580-43585 (2003)
[文献書誌] Iwata, Y., Katanosaka, Y., Arai, Y., Komamura, K.et al.: "A novel mechanism of myocyte degeneration involving the Ca^<2+>-permeable growth factor-regulated channel."J.Cell.Biol.. 161(5). 957-967 (2003)
[文献書誌] Muraki, K., Iwata, Y., Katanosaka, Y.et al.: "TRV2 is a component of osmotically sensitive cation channels is murine aortic myocytes."Circ.Res.. 93(4). 829-838 (2003)
[文献書誌] Su, X., Pang, T., Wakabayashi, S., Shigekawa, M: "Evidence for involvement of the putative first extracellular loop in differential volume-sensitivity of the Na^+/H^+ exchangers NHE1 and NHE2."Biochemistry. 42. 1086-1094 (2003)
[文献書誌] Wakabayashi, S., Hisamitsu, T., Pang, T., Shigekawa, M.: "Mutations of Arg440 and Gly455/Gly456 Oppositely Change pH-Sensing of Na^+/H^+ Exchanger NHE1."J.Biol.Chem.. 278. 11828-11835 (2003)

2003 年度 実績報告書

細胞イオン代謝異常による心筋機能不全発症機序の研究

研究代表者

重川 宗一 千里金蘭大学, 生活科学部, 教授 (00113738)

研究成果

[文献書誌] Pang, T., Hisamitsu, T.et al.: "Role of Calcineurin B Homologous Protein in pH Regulation by the Na^+/H^+ Exchanger 1 : Tightly Bound Ca^<2+> Ions as Important Structural Elements."Biochemistry. 43(12). 3628-3636 (2004)

[文献書誌] Wakabayashi, S., Hisamitsu, T., Pang, T., Shigekawa, M: "Kinetic dissection of two distinct proton binding sites in Na^+/H^+ exchangers by measurement of reverse mode reaction"J.Biol.Chem.. 278(44). 43580-43585 (2003)

[文献書誌] Iwata, Y., Katanosaka, Y., Arai, Y., Komamura, K.et al.: "A novel mechanism of myocyte degeneration involving the Ca^<2+>-permeable growth factor-regulated channel."J.Cell.Biol.. 161(5). 957-967 (2003)

[文献書誌] Muraki, K., Iwata, Y., Katanosaka, Y.et al.: "TRV2 is a component of osmotically sensitive cation channels is murine aortic myocytes."Circ.Res.. 93(4). 829-838 (2003)

[文献書誌] Su, X., Pang, T., Wakabayashi, S., Shigekawa, M: "Evidence for involvement of the putative first extracellular loop in differential volume-sensitivity of the Na^+/H^+ exchangers NHE1 and NHE2."Biochemistry. 42. 1086-1094 (2003)

[文献書誌] Wakabayashi, S., Hisamitsu, T., Pang, T., Shigekawa, M.: "Mutations of Arg440 and Gly455/Gly456 Oppositely Change pH-Sensing of Na^+/H^+ Exchanger NHE1."J.Biol.Chem.. 278. 11828-11835 (2003)

2003 年度実績報告書

重川宗一千里金蘭大学, 生活科学部, 教授 (00113738)