小胞体カルシウムポンプの異常にともなうダリエー病発症機構の研究

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14370256
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 飯塚 一 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90113513)
• 研究分担者: 山本 明美 (YAMAMOTO Akemi) 旭川医科大学, 医学部, 講師 (30241441) ; 高橋 英俊 旭川医科大学, 医学部, 講師 (00216748) ; 中村 哲史 旭川医科大学, 医学部, 助手 (20292112)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• キーワード: ダリエー病 / 小胞体 / カルシウムポンプ / 角化

研究概要

われわれは現時点で報告のある変異のうち、ナンセンス変異以外の点突然変異を有するSERCA2bを51種類全て作成し、これらを内因性SERCA2b活性のないCos1細胞に導入し機能解析を行うシステムを確立した。51種類中、15種類はSERCA2bの発現そのものが低下していた。また21種類はカルシウムポンプ機能と共役するATPase活性が完全に消失していた。さらに残りの8種類はATPase活性はあるもののカルシウムポンプとの間の機能的uncouplingがおきているmutantであった。最後に残った3種類(1274V,L321F,M719I)は、SERCA2bはほぼ正常に発現し、しかも高いカルシウム輸送活性を有していたが、速度論的性質において、それぞれ異なるタイプの異常を示し、1274Vでは正常なカルシウム親和性だが、輸送活性は若干低下し、M719Iではいずれも若干低下していた。さらにL321F変異体はM719Iと同様に細胞質カルシウムに対する親和性が低下していることに加え、小胞体内腔カルシウムによるfeedback inhibitionに対する非感受性を有し、その結果、小胞体内腔カルシウムレベルの異常高値での設定を引き起こすことが明らかとなった。ダリエー病は従来、SERCA2b変異体の極度の発現低下や機能喪失によるhaproinsufficiencyにより発症するものと予測されてきたが、われわれの結果は、ミスセンス変異によっては異なるタイプの速度論的性質の異常により、細胞内カルシウム恒常性の変動が引き起こされることを初めて示したものである。

研究成果

• [雑誌論文] Prediction of a coding sequence for a novel type II keratin (2005)
  • 著者名/発表者名: Senshu T, Iizuka H, et al.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 37 ページ: 41-48
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] LEKTI is localized in lamellar granules (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishida-Yamamoto A, Iizuka H, et al.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 124 ページ: 360-366
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Epidermal lamellar granules transport different cargoes (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishida-Yamamoto A, Iizuka H, et al.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 122 ページ: 1137-1144
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] LEKTI is localized in lamellar granules, separated from KLK5 and KLK7, and is secreted in the extracellular spaces of the superficial stratum granulosum. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishida-Yamamoto A, Deraison C, Bonnart C, Bitoun E, Robinson R, O'Brien TJ, Wakamatsu K, Ohtsubo S, Takahashi H, Hashinoto Y, Dopping-Hepenstal PJ, McGrath JA, Iizuka H, Richard G, Hovnanian A.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 124 ページ: 360-366
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prediction of a coding sequence for a novel type II keratin from N-terminal sequences of mouse epidermal proteins site-specifically deiminated in embryonic development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Senshu T, Ishida-Yamamoto A, Takahashi H, Iizuka H.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 37(1) ページ: 41-48
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Distinct types of abnormality in kinetic properties of three Darier disease (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Yamasaki K, Iizuka H, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 35595-35603
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Psoriatic architecture constructed by epidermal remodeling (2004)
  • 著者名/発表者名: Iizuka H, Takahashi H, Ishida-Yamamoto A
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 35 ページ: 93-99
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Unique fertilization process in psoriasis (2004)
  • 著者名/発表者名: Iizuka H, Takahashi H, Honma N, Ishida-Yamamoto A
  • 雑誌名: Journal of Dermatology 31 ページ: 271-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of bepotastine, cetirizine, fexofenadine, and olopatadine on histamine-induced wheal-and flare-response, sedation, and psychomotor performance. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Ishida-Yamamoto A, Iizuka H.
  • 雑誌名: Clin Exp Dermatol 29 ページ: 526-532
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cyclic AMP differentially regulates cell proliferation of normal human keratinocytes through ERK activation depending on the expression pattern of B-Raf. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Honma M, Miyauchi Y, Nakamura S, Ishida-Yamamoto A, Iizuka H.
  • 雑誌名: Arch Dermatol Res 296 ページ: 74-82
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Psoriatic architecture constructed by epidermal remodeling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iizuka H, Takahashi H, Ishida-Yamamoto A.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 35 ページ: 93-99
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Distinct types of abnormality in kinetic properties of three Darier disease-causing sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+-ATPase mutants that exhibit normal expression and high Ca2+ transport activity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Yamasaki K, Daiho T, Miyauchi Y, Takahashi H, Ishida-Yamamoto A, Nakamura S, Iizuka H, Suzuki H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 35595-35603
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Unique keratinization process in psoriasis : late differentiation markers are abolished because of the premature cell death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iizuka H, Takahashi H, Honma M, Ishida-Yamamoto A.
  • 雑誌名: J Dermatol 31 ページ: 271-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Epidermal lamellar granules transport different cargoes as distinct aggregates. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishida-Yamamoto A, Simon M, Kishibe M, Miyauchi Y, Takahashi H, Yoshida S, O'Brien TJ, Serre G, Iizuka H.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 122 ページ: 1137-1144
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SLURP-2, a novel member of the human Ly-6 superfamily that is uregulated in psoriasis vulgaris. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tsuji h, Okamoto K, Matsuzaka Y, Iizuka H, Tamiya G, Inoko H
  • 雑誌名: Genomics 81 ページ: 26-33
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activation of two caspase cascades, caspase 8/3/6 and caspase 9/3/6, during photodynamic therapy using a novel photosensitizer, ATX-S10(Na), in normal human keratinocytes. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Itoh Y, Miyauchi Y, Nakajima S, Sakata I, Ishida-Yamamoto A, Iizuka H.
  • 雑誌名: Arch Dermatol Res 295 ページ: 242-248
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 1,25-dihydroxyvitamin D(3) increases human cystatin A expression by inhibiting the Raf-1/MEK1/ERK signaling pathway of keratinocytes. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Ibe M, Honma M, Ishida-Yamamoto A, Hashinoto Y, Iizuka H.
  • 雑誌名: Arch Dermatol Res 295 ページ: 80-87
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Discoid lupus erythematosus exacerbated by radiation therapy.
  • 著者名/発表者名: Ishida-Yamamoto A, Kanno K, Sato E, Takahashi H, Iizuka H.
  • 雑誌名: J Dermatol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より