| 研究課題/領域番号 |
14370266
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
放射線科学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
久下 裕司 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (70321958)
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| 研究分担者 |
佐治 英郎 京都大学, 薬学研究科, 教授 (40115853)
清野 泰 京都大学, 医学研究科, 助手 (50305603)
玉木 長良 北海道大学, 医学研究科, 教授 (30171888)
関 興一 北海道大学, アイソトープ総合センター, 教授 (60094835)
横田 千晶 国立循環器病センター, 研究所・病因部・脳血管障害研究室, 室員 (80300979)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
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| キーワード | 脳虚血病態 / 分子イメージング / プロスタグランジン / シクロオキシゲナーゼ(COX-2) / ポジトロンCT(PET) / シングルフォトンCT(SPECT) |
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| 研究概要 |
分子生物学的研究にインビボ分子イメージングの手法を組み入れ、(1)局所脳虚血病態に対するシクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)の組織障害性作用と脳組織再生作用を解析し、COX-2の作用とその阻害薬の役割を明らかにすること、(2)COX-2を標的とした分子イメージング法による脳虚血病態診断の可能性を探ることを目的として研究を遂行し、以下の成果を得た。
1.脳虚血モデル動物における脳循環代謝、神経受容体機能の経時的変化の検討
ベンゾジアゼピン受容体機能が保たれた虚血領域では、DNA断片化や細胞構築の破壊は見られなかった。他方、ベンゾジアゼピン受容体機能低下の見られない虚血領域にもCOX-2発現が認められた。
2.脳虚血モデル動物におけるCOX-2,プロスタグランジン類の経時的変化の検討
(1)COX-2 mRNA, COX-2 proteinの発現パターンは、血流低下の著しい虚血中心部とその周辺部では明らかに異なっており、COX-2発現が虚血の程度と時間によりダイナミックに変化していることが示唆された。
(2)選択的COX-2阻害薬によるCOX-2活性の抑制は、SD誘発側皮質のIL1β、IL6発現とS100A9遺伝子の両側性発現抑制を伴うことが示唆された。
3.COX-2を標的とした分子イメージング法に関する検討
構造-活性相関学的検討から、選択的COX-2阻害薬であるCelecoxibのヨウ素置換体、5-(4-[^<123>I]iodophenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-trifluoromethyl- 1H-pyrazole([^<123>I]IMTP)をデザイン・合成した。さらに、本化合物の分子イメージング剤としての有用性を検討した結果、IMTPがCOX-2に対して高い選択性と阻害活性を有することを見い出し、その放射性ヨウ素標識に成功した。
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