アイソトープ治療を目的とする放射性ヨウ素標識ペプチドの分子設計

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370270
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 荒野 泰 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90151167)
• 研究分担者: 上原 知也 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助手 (10323403) ; 遠藤 啓吾 群馬大学, 医学部, 教授 (10115800)
• キーワード: 内用放射線治療 / 放射性ヨウ素 / 癌治療 / 抗腫瘍抗体 / 腫瘍親和性ペプチド / 腫瘍内滞留性

研究概要

ラジオアイソトープ標識抗体やペプチドを用いた癌の内用放射線治療では、放射能を癌に長時間滞留させる必要がある。しかし、癌の内用治療に有用な放射性ヨウ素-131の(ポリ)ペプチド標識に汎用される直接標識法やメタヨード安息香酸(SIB)を用いた間接標識法で作製した場合、標的組織における母体(ポリ)ペプチドの代謝で生じる放射性代謝物がリソソーム膜を容易に通過するため、放射能が標的組織から速やかに消失する.こうした背景から、リソソーム代謝後も標的組織での高い放射能滞留を維持するヨウ素標識薬剤の化学構造を基礎的に検討した。
生体内脱ヨウ素化反応に安定なSIBを母体構造に選択し、放射性代謝物の水溶性の向上を目的として、SIBに単糖を結合したMGB、MGBにグリシンを導入したMGHを設計、合成した。モデルポリペプチドとして、ガラクトース結合アルブミン(NGA)を用い、MGB, MGHおよびSIBを用いてヨウ素標識NGAを作製した。
^<125>I-MGB-NGA、^<125>I-MGH-NGAは95%以上の放射化学的純度で得られた.また両標識NGAは、マウス血漿中で放射性化合物を遊離することなく安定に存在した。3種の[^<125>I]放射性ヨウ素標識NGAをマウスに投与後したところ、投与後5分で投与量の92%以上が肝臓へ集積した。その後、^<125>I-MGB-NGAは投与後1および6時間で、^<125>I-SIB-NGAの2倍の放射能が肝臓に滞留した。またMGHでは、投与後1時間で^<125>I-SIB-NGAの4倍,6時間で3倍の滞留を示した。すべての標識NGAで胃への放射能集積は観察されなかった。SIBへのフェノール性水酸基の導入とそれを介した単糖の導入、さらには馬尿酸への変換は、生体内脱ヨウ素化反応に対する安定性を維持したまま細胞内放射能滞留性を向上することが明らかとなり、内用放射線治療に適した標識薬剤設計についての基礎的知見を得た。

研究成果

• [文献書誌] T.Uehara, M.Koike, H.Nakata, S.Miyamoto, S.Motoishi, K.Hashimoto, N.Oku, M.Nakayama, Y.Arano: "In vivo recognition of cyclopentadienyltricarbonylrhenium compounds"Nucl. Med. Biol.. (in press).
• [文献書誌] M.Nakayama, M.Haratake, M.Ono, T.Koiso, K.Harada, H.Nakayama, S.Yahara, Y.Ohmomo, Y.Arano: "A new ^<68>Ge-^<68>Ga generator system using organic polymer containing N-methylglucamine groups for absorbent of ^<68>Ge"Applied Radiat. lsot.. 589(1). 9-14 (2003)
• [文献書誌] M.Sato, T.Toyozaki, K.Odaka, T.Uehara, Y.Arano, H.Hasegawa, K.Yoshida, K.Imanaka-Yoshida, T.Yoshida, M.Hiroe, H.Tadokoro, T.Irie, S.Tanada, I.Komuro: "Detection of experimental autoimmune myocarditis in rats by indium-111 labeled monoclonal antibody specific for tenascin-C"Circulation. 106(11). 1397-1402 (2002)
• [文献書誌] T.Mukai, S.Namba, Y.Arano, M.Ono, Y.Fujioka, T.Uehara, K.Ogawa, J.Konishi, H.Saji: "Synthesis and evaluation of a monoreactive DOTA derivative for indium-111-based residualizing label to estimate protein pharmacokinetics"J. Pharm. Pharmacol.. 54(8). 1073-1081 (2002)
• [文献書誌] Lee JU, Hosotani R, Wada M, Doi R, Koshiba T, Fujimoto K, Miyamoto Y, Tsuji S, Nakajima S, Hirohashi M, Uehara T, Arano Y, Fujii N, Imamura M: "Antiproliferative activity induced by the somatostatin analogue, TT-232, in human pancreatic cancer cells"Eur. J. Cancer. 38(11). 1526-1534 (2002)