2002 年度実績報告書

骨芽細胞の分化誘導シグナルの解明とその骨形成促進治療法の開発への応用―AP-1転写因子を介するIL-11発現の調節による骨芽細胞分化の制御―

研究課題

研究課題/領域番号	14370329
研究機関	徳島大学
研究代表者	松本俊夫徳島大学, 医学研究科, 教授 (20157374)
研究分担者	井上大輔徳島大学, 医学研究科, 助手 (60314853)
キーワード	骨形成 / 骨芽細胞 / 骨粗鬆症 / IL-11 / 転写因子 / AP-1 / ERK / deltafosB
研究概要	(1)AP-1/IL-11シグナルカスケードの解析 1.fosB/delta-fosBの転写促進機構の解析力学的負荷はERK依存性にfos family遺伝子およびIL-11mRNAを誘導する。そこでfos familyのうちin vivoで骨形成促進能を有するdeltafosBの誘導機構を詳細に解析した。まずfosBプロモーターをクローニングし、力学的負荷がその活性を促進する事を示した。さらにこの作用は細胞内外のCa、ERK, CREBに依存性で、プロモーター上のCRE様配列を介して発揮されることが明らかとなった。 2.AP-1とsmadとのクロストーク力学的負荷が通常BMPシグナルの下流に位置するsmad1/5/8を活性化することを見出した。この効果はin vitroにおける骨芽細胞に対するshear stressのみならず、マウスへの運動負荷によってもin vivoの骨において観察された。力学的負荷により活性化されたsmadはdeltafosB/JunDなどのAP-1と協調して、さらにIL-11遺伝子の転写を促進することが明らかとなった。 (2)IL-11による骨芽細胞アポトーシスの制御機構の解析 PTHはデキサメタゾンやエトポシドで誘導される骨芽細胞のアポトーシスを約50%抑制した。PTHはアポトーシスに伴うbcl-2の発現低下を抑制したことから、PTHの抗アポトーシス作用にbcl-2発現促進の関与が示唆された。PTHはIL-11の発現を誘導するが、IL-11もPTHと同様の抗アポトーシス作用とbcl-2発現低下阻止作用を示した。IL-11は単独でもbd-2の発現をmRNAおよび蛋白レベルで促進した。さらにPTHの抗アポトーシス効果はIL-11の中和抗体で部分的抑制されたことから、一部はIL-11の誘導を介していると考えられた。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Kitagawa H, et al.: "Ligand selective potentiation of rat mineralocorticoid receptor activation function-1 (AF-1) by a CBP-containing HAT complex"Mol Cell Biol. 22. 3698-3706 (2002)
[文献書誌] Okazaki R, et al.: "Estrogen promotes early osteoblast differentiation and inhibits adipocyte differentiation in mouse bone marrow stromal cell lines that express estrogen receptor alpha or beta"Endocrinology. 143. 2349-2356 (2002)
[文献書誌] Takeuchi Y, et al.: "Interleukin-11 as a stimulatory factor for bone formation prevents bone loss with advancing age in mice"J. Biol. Chem. 277. 49011-49018 (2002)
[文献書誌] Iuchi T, et al.: "Glucocorticoid excess induces superoxide production in vascular endothelial cells and elicits vascular endothelial dysfunction"Circulation Research. 92. 81-87 (2003)
[文献書誌] Kido S, et al.: "RANK is Dependent upon Differentiation into the Macrophage/Osteoclast Lineage : Induction by 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 and TPA in a Human Myelomonocytic Cell Line, HL60"BONE. (印刷中). (2003)
[文献書誌] Tohjima E, et al.: "Decreased AP-1 Activity and Interleukin-11 Expression by Bone Marrow Stromal Cells May be Associated with Impaired Bone Formation in Aged Mice"Journal of Bone and Meneral Research. (印刷中). (2003)

2002 年度 実績報告書

骨芽細胞の分化誘導シグナルの解明とその骨形成促進治療法の開発への応用―AP-1転写因子を介するIL-11発現の調節による骨芽細胞分化の制御―

研究代表者

松本 俊夫 徳島大学, 医学研究科, 教授 (20157374)

研究成果

[文献書誌] Kitagawa H, et al.: "Ligand selective potentiation of rat mineralocorticoid receptor activation function-1 (AF-1) by a CBP-containing HAT complex"Mol Cell Biol. 22. 3698-3706 (2002)

[文献書誌] Okazaki R, et al.: "Estrogen promotes early osteoblast differentiation and inhibits adipocyte differentiation in mouse bone marrow stromal cell lines that express estrogen receptor alpha or beta"Endocrinology. 143. 2349-2356 (2002)

[文献書誌] Takeuchi Y, et al.: "Interleukin-11 as a stimulatory factor for bone formation prevents bone loss with advancing age in mice"J. Biol. Chem. 277. 49011-49018 (2002)

[文献書誌] Iuchi T, et al.: "Glucocorticoid excess induces superoxide production in vascular endothelial cells and elicits vascular endothelial dysfunction"Circulation Research. 92. 81-87 (2003)

[文献書誌] Kido S, et al.: "RANK is Dependent upon Differentiation into the Macrophage/Osteoclast Lineage : Induction by 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 and TPA in a Human Myelomonocytic Cell Line, HL60"BONE. (印刷中). (2003)

[文献書誌] Tohjima E, et al.: "Decreased AP-1 Activity and Interleukin-11 Expression by Bone Marrow Stromal Cells May be Associated with Impaired Bone Formation in Aged Mice"Journal of Bone and Meneral Research. (印刷中). (2003)

2002 年度実績報告書

松本俊夫徳島大学, 医学研究科, 教授 (20157374)