骨芽細胞の分化誘導シグナルの解明とその骨形成促進治療法の開発への応用

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14370329
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 俊夫 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (20157374)
• 研究分担者: 井上 大輔 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (60314853)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• キーワード: 骨形成 / 骨芽細胞 / 骨粗鬆症 / IL-11 / 転写因子 / AP-1

研究概要

(1)AP-1/L-11シグナルカスケードの解析
1.fosB/deltafosBの転写促進機構の解析
力学的負荷はin vivoで骨形成促進能を有するdeltafosBの発現を誘導することからその分子機構を詳細に解析した。その結果、fosB遺伝子の発現は細胞内外めCa、ERK, CREBに依存性で、プロモーター上のCRE配列を介した転写促進によることが明らかとなった。
2.AP-1とSmadとのクロストーク
Smad1/5は骨形成誘導能を有するBMPの下流で作用する転写因子である。骨芽細胞に対する力学的負荷はAP-1転写因子の誘導と同時にSmad1のリン酸化・活性化をもたらし、両者はIL-11遺伝子プロモーターのAP-1結合部位で物理的に結合し、協調的に作用してIL-11遺伝子の転写を促進することが示された。
(2)ステロイド骨粗鬆症におけるIL-11の役割
1.IL-11の抗アポトーシス作用
PTHおよびIL-11はデキサメタゾンやエトポシドで誘導される骨芽細胞のアポトーシスを約50%抑制した。また、アポトーシスに伴うbcl-2発現の低下はPTHおよびIL-11により阻止され、さらにPTHの効果はIL-11の中和抗体で部分的に抑制された。
2.デキサメタゾンによるIL-11遺伝子転写のメカニズム
PTHはIL-11遺伝子転写を促進し、デキサメタゾンはこれを抑制する。これらの効果はともにIL-11遺伝子プロモーター上のAP-1結合部位に依存していた。
以上より、IL-11はデキサメタゾンのアポトーシス誘導の機序およびPTHのアポトーシス抑制効果の両方に関与していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A New Active Vitamin D, ED-71, Increases Bone Mass in Osteoporotic Patients under Vitamin D Supplementation : A Randomized, Double Blind, Placebo-controlled Clinical Trial. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 90 ページ: 5031-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Guidelines on the management and treatment of glucocorticoid -induced osteoporosis (2004 edition). (2005)
  • 著者名/発表者名: Nawata H
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 23 ページ: 105-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Myeloma cells suppress bone formation by secreting a soulble Wnt inhibitor, sFRP-2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oshima T
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 3160-5
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Androgen Receptor Gene Knockout Male Mice Exhibit Impaired Cardiac Growth and Exacerbation of Angiotensin II-induced Cardiac Fibrosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 29661-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] c-Fos degradation by the ubiquitin-proteasome proteolytic pathway in osteoclast progenitors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito Y
  • 雑誌名: Bone 37 ページ: 842-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Malignant B-lymphoid cells with bone lesions express receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand and vascular endothelial growth factor to enhance osteoclastogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shibata H
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11 ページ: 6109-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A New Active Vitamin D, ED-71, Increases Bone Mass in Osteoporotic Patients under Vitamin D Supplementation : A Randomized, Double Blind, Placebo-controlled Clinical Trial. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, et al.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 90(9) ページ: 5031-5036
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Guidelines on the management and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis (2004 edition). (2005)
  • 著者名/発表者名: Nawata H, et al.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 23(2) ページ: 105-109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Myeloma cells suppress bone formation by secreting a soluble Wnt inhibitor, sFRP-2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oshima T, et al.
  • 雑誌名: Blood 106(9) ページ: 3160-3165
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Androgen Receptor Gene Knockout Male Mice Exhibit Impaired Cardiac Growth and Exacerbation of Angiotensin II-induced Cardiac Fibrosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 280(33) ページ: 29661-29666
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] c-Fos degradation by the ubiquitin-proteasome proteolytic pathway in osteoclast progenitors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, et al.
  • 雑誌名: Bone 37(6) ページ: 842-849
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Malignant B-lymphoid cells with bone lesions express receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand and vascular endothelial growth factor to enhance osteoclastogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11(17) ページ: 6109-6115
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Osteoclasts enhance myeloma cell growth and survival via cell-cell contact : a vicious cycle between bone destruction and myeloma expansion. (2004)
  • 著者名/発表者名: Abe M
  • 雑誌名: Blood 104 ページ: 2484-91
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Disruption of nuclear vitamin D receptor gene causes enhanced thrombogenicity in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Aihara K
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 35798-802
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ability of myeloma cells to secrete macrophage inflammatory protein (MIP)-lalpha and MIP-1beta correlates with lytic bone lesions in patients with multiple myeloma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T
  • 雑誌名: Br J Haematol 125 ページ: 38-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transcriptional Induction of FosB/DFosB Gene by Mechanical Stress in Osteoblasts (2004)
  • 著者名/発表者名: Inoue D
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 49795-49803
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intravenous pamidronate prevents femoral bone loss and renal stone formation during 90-day bed rest. (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 19 ページ: 1771-1778
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reduced AP-1 Mediated Transcription of Interleukin-11 Gene in Marrow Stromal Cells As a Mechanism of Senile Osteoporosis : Lessons from SAMP6. (2004)
  • 著者名/発表者名: Inoue D
  • 雑誌名: Proceedings of the 2^(nd) International conference on Senescence : The SAM Model. Intermational Congress Series (Elsevier, Amsterdam) ページ: 61-65
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Osteoclasts enhance myeloma cell growth and survival via cell-cell contact : a vicious cycle between bone destruction and myeloma expansion. (2004)
  • 著者名/発表者名: Abe M, et al.
  • 雑誌名: Blood 104(8) ページ: 2484-2491
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Disruption of nuclear vitamin D receptor gene causes enhanced thrombogenicity in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Aihara K, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279(34) ページ: 35798-35802
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ability of myeloma cells to secrete macrophage inflammatory protein (MIP)-1alpha and MIP-1beta correlates with lytic bone lesions in patients with multiple myeloma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, et al.
  • 雑誌名: Br J Haematol 125(1) ページ: 38-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transcriptional Induction of FosB/DeltaFosB Gene by Mechanical Stress in Osteoblasts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279(48) ページ: 49795-49803
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intravenous pamidronate prevents femoral bone loss and renal stone formation during 90-day bed rest. (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, et al.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 19(11) ページ: 1771-1778
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reduced AP-1 Mediated Transcription of Interleukin-11 Gene in Marrow Stromal Cells As a Mechanism of Senile Osteoporosis : Lessons from SAMP6. (2004)
  • 著者名/発表者名: Inoue D et al.
  • 雑誌名: Proceedings of the 2^<nd> International conference on Senescence : The SAM Model. International Congress Series (Elsevier, Amsterdam) ページ: 61-65
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The Chromatin-Remodeling Complex WINAC Targets a Nuclear Receptor to Promoters and Is Impaired in Williams Syndrome. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa H
  • 雑誌名: Cell 113 ページ: 905-17
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Decreased AP-1 activity and interleukin-11 expression by bone marrow stromal cells may be associated with impaired bone formation in aged mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tohjima E
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 18 ページ: 1461-70
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Deletion of vitamin D receptor gene in mice results in abnormal skeletal muscle development with deregulated expression of myoregulatory transcription factors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Endo I
  • 雑誌名: Endocrinology 144 ページ: 5138-44
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Glucocorticoid excess induces superoxide production in vascular endothelial cells and elicits vascular endothelial dysfunction. (2003)
  • 著者名/発表者名: Iuchi T
  • 雑誌名: Circ Res 92 ページ: 81-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of RANK is dependent upon differentiation into the macrophage/osteoclast lineage : induction by 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 and TPA in a human myelomonocytic cell line, HL60 (2003)
  • 著者名/発表者名: Kido S
  • 雑誌名: Bone 32 ページ: 621-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The Chromatin-Remodeling Complex WINAC Targets a Nuclear Receptor to Promoters and Is Impaired in Williams Syndrome. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa H, et al.
  • 雑誌名: Cell 113(7) ページ: 905-917
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Decreased AP-1 activity and interleukin-11 expression by bone marrow stromal cells may be associated with impaired bone formation in aged mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tohjima E, et al.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 18(8) ページ: 1461-1470
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Deletion of vitamin D receptor gene in mice results in abnormal skeletal muscle development with deregulated expression of myoregulatory transcription factors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Endo I, et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 144(12) ページ: 5138-5144
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Glucocorticoid excess induces superoxide production in vascular endothelial cells and elicits vascular endothelial dysfunction. (2003)
  • 著者名/発表者名: Iuchi T, et al.
  • 雑誌名: Circ Res 92(1) ページ: 81-87
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of RANK is dependent upon differentiation into the macrophage/osteoclast lineage : induction by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and TPA in a human myelomonocytic cell line, HL60. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kido S, et al.
  • 雑誌名: Bone 32(6) ページ: 621-629
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Estrogen promotes early osteoblast differentiation and inhibits adipocyte differentiation in mouse bone marrow stromal cell lines that express estrogen receptor (ER) alpha or beta. (2002)
  • 著者名/発表者名: Okazaki R
  • 雑誌名: Endocrinology 143 ページ: 2349-56
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interleukin-11 as a stimulatory factor for bone formation prevents bone loss with advancing age in mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 277 ページ: 49011-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role for macrophage inflammatory protein (MIP)-1alpha and MIP-1beta in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma. (2002)
  • 著者名/発表者名: Abe M
  • 雑誌名: Blood 100 ページ: 2195-202
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ligand-selective potentiation of rat mineralocorticoid receptor activation function 1 by a CBP-containing histone acetyltransferase complex. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa H
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 22 ページ: 3698-706
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Comparative study of incadronate and elcatonin in patients with malignancy-associated hypercalcaemia. (2002)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T
  • 雑誌名: J Int Med Res 30 ページ: 230-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Estrogen promotes early osteoblast differentiation and inhibits adipocyte differentiation in mouse bone marrow stromal cell lines that express estrogen receptor (ER) alpha or beta. (2002)
  • 著者名/発表者名: Okazaki R, et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 143(6) ページ: 2349-2356
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interleukin-11 as a stimulatory factor for bone formation prevents bone loss with advancing age in mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 277(50) ページ: 49011-49018
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role for macrophage inflammatory protein (MIP)-1alpha and MIP-1 beta in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma. (2002)
  • 著者名/発表者名: Abe M, et al.
  • 雑誌名: Blood 100(6) ページ: 2195-2202
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ligand-selective potentiation of rat mineralocorticoid receptor activation function 1 by a CBP-containing histone acetyltransferase complex. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa H, et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 22(11) ページ: 3698-3706
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Comparative study of incadronate and elcatonin in patients with malignancy-associated hypercalcaemia. (2002)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, et al.
  • 雑誌名: J Int Med Res 30(3) ページ: 230-243
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より