ガングリオシド特異的シアリダーゼ異常による糖尿病発症の分子機構

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370333
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 鈴木 進 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (70216399)
• 研究分担者: 平井 完史 東北大学, 医学部附属病院, 助手 (80312578) ; 檜尾 好徳 東北大学, 医学部附属病院, 講師 (10282071) ; 宮城 妙子 宮城がんセンター研究所, 生化学部門, 部長(研究職) (50006110) ; 石原 寿光 東北大学, 医学部附属病院, 助手 (60361086) ; 片桐 秀樹 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00344664)
• キーワード: 糖尿病 / ガングリオシド / シアリダーゼ / インスリン抵抗性 / タンスジェニックマウス / ノックアウトマウス / インスリン受容体 / インスリン受容体基質1

研究概要

ガングリオシド特異的に働く形質膜シアリダーゼ(NEU3)遺伝子過剰発現マウス(TGマウス)が著明なインスリン抵抗性を伴う糖尿病を示すことを見出した.このインスリン抵抗性の機序として,ガングリオシド糖鎖異常により,インスリン受容体キナーゼ活性が特異的に阻害され,シグナル下流のIRS-1,PI3 kinaseシグナルが阻害される機序を見いだした.(J Biol Chem278:27896-27902,2003).また,NEU3欠損マウス(KOマウス)を作成した.高脂肪食負荷で正常マウスは耐糖能の悪化を来す.高脂肪食負荷KOマウスは同負荷正常マウスに比し,インスリン感受性と耐糖能が良好であった.NEU3が生体においてインスリン感受性を制御することが明らかになった.NEU3遺伝子改変マウスを用いて,NEU3の2型糖尿病発症機構における役割が明らかになった.
ヒト2型糖尿病の発症におけるNEU3の意義を明らかにする目的で,2型糖尿病患者を対象に,NEU3の変異・多型を検索した.2型糖尿病患者で正常者群に比べて有意に高頻度で,かつインスリン抵抗性と相関するNEU3多型を初めて同定した.本研究からNEU3多型はインスリン抵抗性を介して,日本人2型糖尿病発症に関連することが明らかになった.
ガングリオシドは形質膜マイクロドメインに集簇し,インスリンシグナルを制御する.現在,遺伝子多型と形質膜シアリダーゼ発現と活性制御,ガングリオシド糖鎖制御の関連性を解析中である.本研究はガングリオシド糖鎖異常によるインスリンシグナル異常,インスリン抵抗性により2型糖尿病が発症するという,新しい2型糖尿病発症機構を世界で初めて明らかにした.

研究成果

• [文献書誌] Sasaki A, Hata K, Suzuki S, et al.: "Overexpression of plasma membrane-associated sialidase attenuates insulin signaling in transgenic mice"J Biol Chem. 278. 27896-27902 (2003)
• [文献書誌] Wenyi Z, Suzuki S, Hirai M, Hinokio Y, Tanizawa Y, et al.: "Role of Urotensin II Gene in Genetic Susceptibility to Type 2 Diabetes Mellitus in Japanese"Diabetologia. 47. 972-976 (2003)
• [文献書誌] Suzuki S, Oka Y, Kadowaki T, Kanatsuka A, et al.: "Clinical features of diabetes mellitus with the mitochondrial DNA 3243 (A-G) mutation in Japan"Diabetes Research Clinical Practice. 59. 207-217 (2003)
• [文献書誌] Suzuki S: "Diabetes mellitus with mitochondrial gene mutations"Ann N Y Acad Sci. 1011. 1-8 (2003)
• [文献書誌] Suzuki Y, Suzuki S, Hinokio Y, Taniyama M, Atsumi Y, et al.: "Multiple Tumors in Mitochondrial Diabetes Associated with tRNA Leu(UUR) Mutation at Position 3264"Diabetes Care. 26. 1942-1943 (2003)
• [文献書誌] Hinokio Y, Suzuki S, Hirai M, Suzuki M, Chiba M, Toyota T.: "Urinary excretion of 8-oxo-2'-deoxyguanosine as a predictor of the development of diabetic nephropathy"Diabetologia. 45. 877-882 (2002)