インスリンおよび運動による糖取り込み促進機構と糖尿病における障害の分子メカニズム

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370334
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 浅野 知一郎 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (70242063)
• 研究分担者: 藤城 緑 東京大学, 医学部附属病院, 医員 ; 荻原 健英 東京大学, 医学部附属病院, 医員 ; 佃 克則 東京大学, 医学部附属病院, 医員 ; 庄嶋 伸浩 東京大学, 医学部附属病院, 医員 ; 阿部 美穂 東京大学, 医学部附属病院, 医員
• キーワード: 糖尿病 / インスリン / Akt / AMPK / レジスチン

研究概要

インスリンは主として筋肉と肝臓に作用し、血液からの糖の取り込みを促進させるが、筋肉においては糖輸送担体の細胞膜上への移動によって糖の取り込み活性が上昇する。この過程には、PI-3キナーゼ→Aktの活性化が不可欠であると考えられている。また、一方、運動による糖の取り込み活性の上昇には、AMPキナーゼの活性化が関与していると考えられている。Aktに相同性の高いSGKには、Aktのような作用が無いことから、Aktによって特異的に活性化される蛋白の同定がインスリンのシグナル伝達の解明に重要と考えている。さらに、我々は、Akt1に結合するタンパクとしてyeast two hybrid systemを用いて新規の200kDa蛋白をクローニングした。また、AMPキナーゼヘの結合蛋白もクローニングしつつあり、AktやAMPKからのシグナル伝達の解明を進めている。
また、我々はごく最近、新たなレジスチン関連蛋白をクローニングすることに成功し、これはRELMγと名付けた。RELMβは腸、特に大腸に豊富に発現しているが、我々が新規にクローニングしたRELMγも腸管に発現が限定されていた。つまり、消化管から2種類のRELMアイソフォームが分泌されており、これらはhomodimerの他、RELMβとRELMγから構成されるheterodimerも形成され、分泌されることが明らかとなった。興味深いことに、肥満糖尿病モデルのdb/dbマウスの腸管におけるRELMγの発現は10-30%にまで顕著に減少していた。従って、RELMγがインスリン感受性を調節する可能性を考慮し、これらを肝臓において過剰に発現するトランスジェニックマウスの作製に取り掛かっている。これを用い、さらなる検討を予定している。

研究成果

• [文献書誌] Fujishiro, M., et al.: "A case showing an association between type 1 diabetes mellitus and kabuki syndrome"Diabetes. Res. Clin. Pract. 60. 25-31 (2003)
• [文献書誌] Fujishiro, M., et al.: "Three mitogen-activated protein kinases inhibit insulin signaling by different mechanisms in 3T3-L1 adipocytes"Mol. Endocrinol.. 17. 487-497 (2003)
• [文献書誌] Mochizuki, T., et al.: "Akt protein kinase inhibits non-apoptotic programmed cell death induced by ceramide"J. Biol. Chem.. 277. 2796-2797 (2002)
• [文献書誌] Asano, T,. et al.: "Fi darestet (SNK-860), a potent aldose reductase inhibitor, normalizes the elevated shorbotol accmulation in erythrocytes of diabetic pateels"J. of Diabetes and its complications. 16. 133-138 (2002)
• [文献書誌] Shojma, N., et al.: "Humoral regulation of resistin expression in 3T3-L1 cell and mouse adipose cells"Diabetes. 51. 1737-1744 (2002)
• [文献書誌] Ogihara, T., et al.: "Anguotension II-induced insulin resistance is associated with enhanced insulin signaling"Hypertension. 20. 872-879 (2002)