低リン血症性ビタミンD抵抗性くる病の原因遺伝子の機能と病態に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370337
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 田中 弘之 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (80231413)
• 研究分担者: 山中 良孝 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (60346442) ; 井上 勝 岡山大学, 医学部附属病院, 講師 (20253023) ; 清野 佳紀 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (80028620)
• キーワード: 低リン血症性くる病 / Hypマウス / apoptpsis / FGF23 / phosphatonin / PTH

研究概要

家族性低リン血症性ビタミンD抵抗性くる病(XLH)の病態を解析することによって、新しいリンの調節系の実態を明らかにし、これを用い新たな治療戦略を開発することを目的に研究を行った。日本人XLH患者においてPHEX遺伝子の変異の同定を行い、新たな変異4種類を同定した。変異の明らかなXLH患者において経時的にFGF23の血中濃度を測定したところ、いずれの症例においてもFGF23は高値を示したが、その値は治療の有無、血中リン濃度などとは相関を示さなかった。同時に低リン血症を示す他の病態(ファンコニ症候群など)でFGF23の血中濃度の検討を行ったが異常な高値は示さなかった。以上より、FGF23がXLHの病態に関与していることは明らかであるがPHEXの直接の基質であるとは考えがたい結果であり、phosphatoninとしての要件を充たさず、MEPE、FRP4などの候補についても検討を続けている。一方、FGF23の異常高値は低リン血症を認めない多発性線維性骨異形成患者においても観察された。このことからFGF23の産生はGs蛋白の下流のシグナルにより調節されていることが示唆されるため、Hypマウスや培養細胞においてPTH受容体-Gs蛋白の情報伝達系とFGF23の関連を再度検討中である。
一方、くる病の病態には低リン血症によって惹起される肥大軟骨のapoptosisの抑制が関与していると考えられるが、実態は明らかでなかったため、Hypマウス、VDRKOマウスなど病態の異なるくる病モデルで肥大軟骨細胞のapoptosisを検討した。いずれのモデルにおいてもapoptosisは著明に抑制されており、くる病変の基本病態はapoptosisの抑制であることが確認された。現在、Hypマウスと軟骨細胞のapoptosisの亢進したACHマウスの交配や、移植実験によりクル病変の変化を観察中である。

研究成果

• [文献書誌] Yamanaka Y et al.: "PTHrP Rescues ATDC5 Cells from Apoptosis Indused by FGF Receptor 3 Mutation"the Journal of Bone and Mineral Research. (In press). (2003)
• [文献書誌] Yamashita N et al.: "Analysis of linear growth in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia"The Journal of Bone and Mineral Metabolism. (In press). (2003)
• [文献書誌] Kanazawa H et al.: "Efficacy of growth hormone therapy on patients with skeletal dysplasia"The Journal of Bone and Mineral Metabolism. (In press). (2003)
• [文献書誌] Shimizu J et al.: "A missense mutation in the nephrin gene impairs membrane targeting"The American Journal of Kidney Diseases. 40. 697-703 (2002)