| 研究概要 |
低リン血症性ビタミンD抵抗性くる病(XLH)の病態に関与する液性因子を同定することによって生体のリン調節機構の全容を解明することを目的に検討を行った。しかし、この研究の計画当初に線維芽細胞成長因子(FGF)23が腫瘍性低リン血症性骨軟化症の原因因子であること、XLHときわめて類似した疾患である常染色体優性低リン血症性くる病がFGF23の遺伝子変異によることが確立されたことや、XLHにおいてFGF23血中濃度を測定したところ高値であったことなどから、FGF23の血中濃度の調節機構を中心に検討を加えた。Gsαの体細胞突然変異で生じるMcCune-Albright症候群においてしばしば認められる低リン血症はFGF23の血中濃度の上昇を伴うことから、Gsαの活性化とFGF23の血中濃度の関係を、in vitroの実験系を作成し検討した。この結果、PTHによって誘導されるGsαの活性化はFGF23の産生を促進するが、比較的長時間を要することや、FGF23のプロモーター領域にはcAMPに反応するエレメントが存在しないことから、転写の促進によるものではなくmRNAの安定化など、posttranscriptionalなものであることが明らかとなった。さらにマウスを用いた実験結果より、リン濃度、1,25(OH)2D3濃度、副甲状腺ホルモンによって誘導されるGsαの活性化はおのおの独立したFGF23の調節因子であることが明らかとなった。さらに作成したin vitroの実験系を用いビタミンDによるFGF23の産生調節についても検討を加えた。この結果、われわれが以前よりHypマウスの骨病変の治療に1,25(OH)2D3よりも有効であると報告している新規ビタミンDアナログED-71はFGF23転写活性化作用に乏しいことが明らかとなった。
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