食道正常上皮細胞・食道上皮幹細胞を軸に展開する食道発癌と分化誘導療法の基礎的研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370385
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 嶋田 裕 京都大学, 医学研究科, 講師 (30216072)
• 研究分担者: 安本 茂 神奈川県立がんセンター臨床研究所, 研究所長 ; 今村 正之 京都大学, 医学研究科, 教授 (00108995) ; 渡辺 剛 京都大学, 医学研究科, 助手 (50293866)
• キーワード: 正常食道上皮 / 食道上皮幹細胞 / p75 / 分化誘導 / PPARγ / RXR / Cox / PGEs

研究概要

1)ヒト正常食道上皮の長期培養系とp75を標識とした食道幹細胞候補集団の分離培養法を確立し、食道上皮幹細胞であることの不等分裂の証明をほぼ終了した。2)経時的正常食道上皮培養による染色体変化を検討し、検討した5株中3株は染色体に異常がないことを確認した。他の2株は2倍体や転座が認められ食道癌に付随する食道正常部おいてすでに変化が生じていることが判明した。メチレーションの確認はメチレーション特異的PCRの検出法に問題があり改良中である3)正常食道上皮へのキメラオリゴによるE-Cadherinの変異導入は困難であり、SiRNAによる遺伝子ノックダウン法に変更し、現在遺伝子導入ベクターの作成を行っている。4)骨髄移植モデルは骨髄細胞の食道上皮への集積は認められず、また損傷時の集積も確認できなかった。現在NMBA発癌モデルにより骨髄細胞の関与を検討中である。5)PPARγRXRのヘテロダイマーに対する分子標的治療により食道癌の増殖抑制が得られ、食道癌治療に有効である可能性が示唆された。6)胆汁酸、膵液成分trypsin,胃酸による食道上皮障害の検討では、時間と用量依存性の変化であることが判明した。正常食道上皮細胞と癌細胞に明らかな差を認め、正常上皮ではCox1優位であるが、癌細胞ではCox2が恒常的に産生されていることが判明した。現在アラキドン酸の産生機構について解明中である。PGEsについてはcPGEsに強い活性を認め、PGH2よりPGE2への変換にはcPGEsが関与していることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Yutaka Shimada: "Cell culture in esophageal squamous cell carcinoma and the association with molecular markers"Clin Cancer Res. 9. 243-249 (2003)
• [文献書誌] Yuatka Shimada: "Indication of the abdominal para-aortic lymph-node dissection for patients with esophageal squamous cell carcinoma"Surgery. 132. 93-99 (2002)
• [文献書誌] Ding Y: "Clinicopatholigical significance of human macrophage metalloelastase expression in esophageal squamous cell carcinoma"Oncology. 63. 378-384 (2002)
• [文献書誌] Janssen JWG: "MYEOV, a gene at 11q13, is coamplified with CCND1, but epigenetically inactivated in a subest of esophageal sqamous cell carcinoma"J Hum Genet. 47. 460-464 (2002)
• [文献書誌] Zhe Gang Li: "Suppression of N-nitrosomethylbenzylamine (NMBA)-induced Esophageal Tumorigenesis in F334 Rats by Resveratrol"Carcinogenesis. 23. 1531-1536 (2002)
• [文献書誌] Kawabe A: "Expression of Cyclooxygenase-2 in primary and remnant gastric carcinoma : Comparing it with p53 accumulation. Helicobacter pylori infection, and vascular endotholial growth factor"J Surg Oncol. 80. 79-88 (2002)