肥大・不全心における不整脈源性チャネルのリモデリングとその分子機構

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370404
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 平岡 昌和 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80014281)
• 研究分担者: 中山 仁 熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863) ; 平野 裕司 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00181181) ; 川野 誠子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00177718) ; 国安 明彦 熊本大学, 薬学部, 助教授 (90241348)
• キーワード: 心肥大 / 心不全 / チャネルリモデリング / 容積感受性クロールチャネル / ペースメーカーチャネル / 圧負荷 / 心筋症ハムスター

研究概要

心肥大や心不全における不整脈源性イオンチャネルのリモデリングに関する分子機構の解明を試みた。1)ラット腹部大動脈に狭窄作成後2-8週齢にて1.4-1.6倍に及ぶ心肥大モデルを作製、この心肥大モデル動物にて、メッセージ・レベルで容積感受性Clチャネルの候補遺伝子ClC3、ぺ一スメ一カ一・チャネルであるHCN2・HCN4に増加を認めた。その発現変化の過程では狭窄作成後、2-4週では有意に減少、8週では逆に明らかな増加と、二相性の変化を示すこと、しかも心重量は2週後で既に増加して以後更なる増加は見られないこと、などからチャネルリモデリングと形態学的変化には解離のあることを示す新知見を得た。さらに、薬理学検討からアンジオテンシン受容体拮抗薬・カンデサルタンとCa拮抗薬・アムロジピンを投与すると、両者とも血圧の低下、チャネルリモデリングの防止がなされたが、前者では心肥大も防止、後者では心肥大は防止されなかった。このことより、チャネルのリモデリングには圧負荷が重要な因子であり、かつリモデリングと形態的な心肥大とは異なる細包内情報伝達系が関与することを、生体心において初めて明らかにした。2)ハムスターは遺伝性心筋症モデルとして使用されるが、その活動電位やイオン機序などの電気生理学的性質については殆ど分かっていない。そこで、正常のモルモットについて刺激頻渡依存性活動電位変化とそのイオン機序を検討し、刺激頻度依存性に活動電位が延長、その機序として一過性外向きK電流の不活性化からの遅い成分が主因であることを明らかにした。この所見は今後の検討の基礎所見として重要と考えられた。また、心不全の発生とともに心筋細胞膜が伸展され、これにより伸展活性化クロールチャネルが活性化される可能性が指摘され、確かに低浸透庄液刺激による膜の伸展がクロールチャネルを活性化する成績を固有心筋細胞において確認した。

研究成果

• [文献書誌] Kocic, I.: "Ionic basis for membrane potential changes induced by hvpotonic stress in guinea pig ventricular myocytes"Cardiovascular Eesearch. 51. 59-70 (2001)
• [文献書誌] Kocic, I.: "Rate-dependent changes in action potential durations and membrane currents in hamster ventricular myocyte"Pflugers Arch. 443. 353-361 (2002)
• [文献書誌] Hiramatsu, M.: "Ion channel remodeling in cardiac hypertrophy is prevented by blood pressure lowering without affecting"heart weight increase in rats with abdominal aortic banding.j. Cardiovasc. Pharmacol. 39. 866-874 (2002)
• [文献書誌] 山分規義: "致死的不整脈の発生機序を識る:多形心室頻拍"Heart View. 6. 80-89 (2002)
• [文献書誌] 平岡昌和: "分子レベルからみた不整脈学-現状と将来-"分子心血管病. 3. 13-21 (2002)
• [文献書誌] 平岡昌和: "肥大心でのチャネルリモデリング"心臓. 34. 891-911 (2002)
• [文献書誌] Hiraoka, M.: "New control mechanisms for ionic channels"Acta cardiologica Sinica. 18(suppl). 11-12 (2002)
• [文献書誌] Hiraoka, M.: "Overview for the clinician"Acta Cardiologica Sinica. 18(suppl. 163-164 (2002)
• [文献書誌] Hiracka, M.: "Loss of rate-dependent changes in action potential duration of epicardial myocytes from cardiomyopathi hamsters"Interntl. J. Bioelectromag. 4. 31 (2002)
• [文献書誌] Schalij M.J.: "Einthoven 2002-100 years of Electrocardiology"The Einthoven Foundation, Leiden, The Nederlans. 585(17-24) (2002)
• [文献書誌] 杉下靖郎: "Annual Reveiew循環器2002"中外医学社. (15-21) (2002)