肥大・不全心における不整脈源性チャネルのリモデリングとその分子機構

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14370404
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 胸部外科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 川野 誠子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00177718)
• 研究分担者: 平野 裕司 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00181181) ; 中山 仁 国立大学法人熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (70088863) ; 平岡 昌和 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80014281) ; 国安 明彦 国立大学法人熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (90241348)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• キーワード: イオンチャネル / 不整脈 / HERGチャネル / Caチャネル / Kチャネル / 心筋症ハムスター / 致死性不整脈 / リモデリング / Heart Failure

研究概要

心肥大や心不全などの病態時に認められる、難治性・致死性不整脈の病因にはイオンチャネルの機能異常やリモデリングの関与が知られているが、その分子機構に関しては未だ不明な点が多い。本研究では、これらを解明するために(1)実験的に作成した心肥大モデルラット、(2)遺伝性心筋症モデルハムスターを用い分子生物学・電気生理学的手法で検討を行った。(1)腹部大動脈狭窄により作成した心肥大ラットでは心筋細胞膜のClC2,HCN2,HCN4の発現に変化が認められた。これらのイオンチャネル蛋白のmRANの発現量は肥大作成の初期に減少、後に増加をする二相性の変化を示した。これらチャネルのリモデリングはアンジオテンシン受容体拮抗薬およびCa拮抗薬により予防できることが判明した。(2)遺伝性心筋症ハムスター(J-2-N)は心電図異常、不整脈の多発を認め且つ心不全を発症するが、電気生理学的特性は正常ハムスターに比べ一過性外向きK電流、Caチャネルの機能が低下しており、そのために頻度依存性変化に異常が認められた。
本研究ではヒトにおけるQT延長症候群、Brugada症候群、特発性心室細動などの成因であるイオンチャネルの遺伝子異常と病態発現機構の検討も行った。I_<KR>をコードするhuman-ether-a-go-go related gene (HERG)チャネルの変異株(112fs/147)を用いた検討の結果、HERGチャネルのC末端の異常により、チャネルの細胞膜への移動が抑制され、HERG電流の減少を来たしていることが判明した。また、QT延長症候群の原因遺伝子であるKCNQ1の変異株(Ala178fs/105-KCNQ1)ではチャネル蛋白の細胞膜への移送が抑制されていることを明にした。
以上、心臓の病態・不整脈発現の病因としてイオンチャネルのリモデルリングの分子機構を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Na^+/K^+ ATPase and its functional coupling with Na^+/Ca^<2+> exchanger in mouse embryonic stem cells during differentiation into cardiomyocytes (2005)
  • 著者名/発表者名: K.Otsu, A.Kuruma, E.Yanagida, S.Shoji, T.Inoue, Y.Hirayama, H.Uematsu, Y.Hara, S.Kawano.
  • 雑誌名: Cell Calcium ページ: 137-151
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional expression of Ca2+ signaling pathways in mouse embryonic stem cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: E.Yanagida, S.Shoji, Y.Hirayama, F.Yoshikawa, K.Otsu, H.Uematsu, M.Hiraoka, T.Furuichi, S.Kawano
  • 雑誌名: Cell Calcium 36 ページ: 135-146
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Novel C-terminus frameshift mutation, 1122fs/147, of HERG in LQT2 : additional amino acids generated by frameshift cause accelerated inactivation. (2004)
  • 著者名/発表者名: T.Sasano, K.Ueda, M Orikabe, Y.Hirano, S.Kawano, M.Yasunami, M.Isobe, A.Kimura, M.Hiraoka
  • 雑誌名: J.Mol.Cell.Cardiol. 37 ページ: 1205-1211
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Truncated KCNQ1. mutant, A178fs/105, forms hetero-multimer channel with wild-type causing a dominant-negative suppression due to trafficking defect. (2004)
  • 著者名/発表者名: Y.Aizawa, K.Ueda, L.Wua, N.Inagaki, T.Hayashi, M.Takahashi, M.Ohta, S.Kawano, Y.Hirano, M.Yasunamic, Y.Aizawa, A.Kimura, M.Hiraoka
  • 雑誌名: FEBS Letters 574 ページ: 145-150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The effects of K+ channel modulators terikalant and glibenclamide on membrane potential changes induced by hypotonic challenge of guinea-pig ventricular myocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kocic I, Hirano Y, Hiraoka M.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 95 ページ: 189-195
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Block of Herg current expressed in HEK293 cells by the Na-channel blocker cibenzoline. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu M, Wu LM, Hirano Y, Kawano S, Furukawa T, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Heart Vessels 19 ページ: 137-143
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Truncated KCNQ1 mutant, A178fs/105, forms hetero-multimer channel with wild-type causing a dominant-negative suppression due to trafficking defect. (2004)
  • 著者名/発表者名: Y.Aizawa, K.Ueda, L.Wua, N.Inagaki, T.Hayashi, M.Takahashi, M.Ohta, S.Kawano, Y.Hirano, M.Yasunamic, Y.Aizawa, A.Kimura, M.Hiraoka
  • 雑誌名: FEBS Letters 574 ページ: 145-150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hypotonic stress increases efficacy of rilmakalim, but not pinacidil, to activate ATP-sensitive K+current in guinea-pig ventricular myocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kocic I, Hirano Y, Hiraoka M.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 95 ページ: 185-195
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional characterization of a trafficking-defective HCN4 mutation, D553N, associated with cardiac arrhythmia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Nakamura K, Hayashi T, Inagaki N, Takahashi M, Arimura T, Morita H, Higashiuesato Y, Hirano, Y, Yasunami M, Takishita S, Yamashina A, Ohe T, Sunamori M, Hiraoka M, Kimura A.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 27194-27198
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of Na^+ channel blocker, pilsicainide, on HERG current expressed in HEK-293 cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Wu L-M, Orikabe M, Hirano Y, Kawano S, Hiraoka M.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol 42 ページ: 410-418
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regional and frequency-dependent changes in action potentials and transient outward K^+ currents in ventricular myocytes from J-2-K cardiomyopathic hamsters. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kocic I, Hirano Y, Kawano S, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Basic Res Cardiol 98 ページ: 367-379
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Block of recombinant KCNQ1/KCNE1 K channels (I_<KS>) by intracellular Na and its implications on action potential repolarization. (2003)
  • 著者名/発表者名: Orikabe M, Hirano Y, Isobe M, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Jpn.J.Physiol. 53 ページ: 417-425
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of glucose-induced insulin secretion on ST segment elevation in the Brugada syndrome. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nishizaki M, Sakurada H, Ashikaga T, Yamawake N, Fujii H, Arita M, Isobe M, Hiraoka M.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Electrophysiol 14 ページ: 243-249
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reentrant tachycardias in pulmonary veins of patients with paroxysmal atrial fibrillation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Ieska Y, Takahashi A, Goya M, Kobayashi K, Fujiwara H, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Cardiovasc Electrophysiol 14 ページ: 927-932
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of Na+ channel blocker, pilsicainide, on HERG current expressed in HEK-293 cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Wu L-M, Orikabe M, Hirano Y, Kawano S, Hiraoka M.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol 42 ページ: 410-418
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reentrant tachycardias in pulmonary veins of patients with paroxysmal atrial fibrillation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Ieska Y, Takahashi A, Goya M, Kobayashi K, Fujiwara H, Hiraoka M.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Electrophysiol 14 ページ: 927-932
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A mutant cardiac sodium channel with multiple biophysical defects associated with overlapping clinical features of Brugada syndrome and cardiac conduction disease. (2002)
  • 著者名/発表者名: Shirai N, Makita N, Sasaki K, Yokoi H, Sakuma I, Sakurada H, Akai J, Kimura A, Hiraoka M, Kitabatake A.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 53 ページ: 348-354
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Electrical connection between left superior and inferior pulmonary veins in a patient with paroxysmal atrial fibrillation. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Iesaka Y, Takahashi A, Hiraoka M.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Electrophysiol 13 ページ: 490-492
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Electrical connections between pulmonary veins. Implications for ostial ablation of pulmonary veins in patients with paroxyxmal atrial fibrillation. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Iesaka Y, Takahashi Y, Takahashi R, Kobayashi K, Takagi K, Kuboyama O, Nishimori T, Takei H, Amemiya H, Fujiwara H, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Circulation 105 ページ: 2998-3003
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Opening of KATP channel attenuates the increase in QT dispersion produced by the first balloon inflation during coronary angioplasty. (2002)
  • 著者名/発表者名: Ashikaga T, Nishizaki M, Arita M, Yamawake N, Fujii H, Kishi Y, Isobe M, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Circ J 66 ページ: 469-472
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] High incidence of device-related and lead-related complications in the dual-chamber implantable cardioverter defibrillator compared with the single-chamber version. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Bhandari AK, Watanuki M, Cannom DS, Sakurada H, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Circ J 66: ページ: 746-750
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Rate-dependent changes in action potential durations and membrane currents in hamster ventricular myocytes. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kocic I, Hirano Y, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Pflugers Arch 443 ページ: 353-361
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ion channel remodeling in cardiac hypertrophy is prevented by blood pressure lowering without affecting heart weight increase in rats with abdominal aortic banding. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu M, Furukawa T, Sawanobori T, Hiraoka M.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol 39 ページ: 866-874
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Moving dipole analysis of normal and abnormal ventricular activation by magnetocardiography. (2002)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi Y, Sakurada H, Izumida N, Kawano S, Sawanobori T, Hiraoka M.
  • 雑誌名: J Electrocardiol 35 ページ: 105-114
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of glucose-induced insulin secretion on ventricular repolarization in patients with congenital long QT syndrome. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nishizaki M, Ashikaga T, Yamawake N, Fujii H, Arita M, Sumitomo N, Sakurada H, Hiraoka M
  • 雑誌名: Circ J 66 ページ: 35-40
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Anti-arrhythmic efficacy of nifekalant hydrochloride, a pure Class III anti-arrhythmic agent, in patients with healed myocardial infarction and inducible sustained ventricular tachycardias. (2002)
  • 著者名/発表者名: Igawa M, Aonuma K, Okamoto Y, Hiroe M, Hiraoka M, Isobe M.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol 40 ページ: 735-742
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of glucose-induced insulin secretion on ventricular repolarization in patients with congenital long QT syndrome. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nishizaki M, Ashikaga T, Yamawake N, Fujii H, Arita M, Sumitomo N, Sakurada H, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Circ J 66 ページ: 35-40
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Opening of KATP channel attenuates the increase in QT dispersion produced by the first balloon inflation during coronary angioplasty (2002)
  • 著者名/発表者名: Ashikaga T, Nishizaki M, Arita M, Yamawake N, Fujii H, Kishi Y, Isobe M, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Circ J 66 ページ: 469-472
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High incidence of device-related and lead-related complications in the dual-chamber implantable cardioverter defibrillator compared with the single-chamber version. (2002)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Bhandari AK, Watanuki M, Cannom DS, Sakurada H, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Circ J 66 ページ: 746-750
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Anti-arrhythmic efficacy of nifekalant hydrochloride, a pure Class III anti-arrhythmic agent, in patients with healed myocardial infarction and inducible sustained ventricular tachycardias (2002)
  • 著者名/発表者名: Igawa M, Aonuma K, Okamoto Y, Hiroe M, Hiraoka M, Isobe M.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol 40 ページ: 735-742
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より