治療抵抗性を示す悪性グリオーマの分子背景とその克服に関する基礎的検討

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370438
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 佐谷 秀行 熊本大学, 医学部, 教授 (80264282)
• 研究分担者: 三森 龍之 熊本大学, 医学部, 助教授 (00117384)
• キーワード: 脳腫瘍 / 抗癌剤 / DNA損傷 / チェックポイント / 細胞分裂 / 分裂期崩壊 / 薬剤抵抗性 / 癌

研究概要

悪性グリオーマ、特にグリオブラストーマの予後は診断・治療技術の向上にもかかわらず依然として改善せず、その原因は腫瘍細胞の増殖能と強い浸潤能、そして放射線や化学治療への抵抗性にあると考えられる。放射線や化学治療に対する抵抗性は従来、腫瘍細胞のDNA損傷に対する修復能の亢進やMDR等の薬剤耐性遺伝子発現などに依存すると理解されてきた。しかし最近の細胞生物学的及び分子生物学的知識の蓄積により、細胞周期制御機構の異常が治療抵抗性を決定する重要な要因となっていることが明らかになりつつある。多くの抗癌剤や放射線による抗腫瘍治療は、癌細胞がチェックポイントに障害を持つという性質を期せずして利用したものであることが最近の分子生物学的解析によって分かってきた。本研究は、癌細胞のG2-M期チェックポイント機能とその破綻による細胞死誘導機構を解析し,従来の治療に抵抗性を示す悪性グリオーマに対して特異的かつ効果的な新戦略を考案するための基礎的検討を行うことを目的として行った。その結果、G2チェックポイント機能が低下した細胞にDNAダメージを与えるとG2チェックポイントを乗り越えて分裂期に入り、10時間〜20時間metaphaseのままで停止した後、崩壊する現象(分裂期崩壊)をタイムラプス顕微鏡によって観察することが出来た。また、この分裂期崩壊過程は分裂期チェックポイントを制御する分子であるMad2あるいはBubR1をsiRNAして発現抑制することによって、スキップすることが明らかになった。つまり、腫瘍細胞はG2チェックポイント異常があることによって抗癌剤で細胞死が誘導されるが、逆に更に遺伝子異常が進んでMチェックポイントに異常が生じると、死ななくなることが明らかになり、薬剤に対する抵抗性獲得の新たな機序が分かった。

研究成果

• [文献書誌] Nitta, M. et al.: "Hyperploidy induced by drugs that inhibit formation of microtubule promotes chromosome instability"Genes Cells. 7. 151-162 (2002)
• [文献書誌] Morisaki, T. et al.: "WARTS tumor suppressor is phosphorylated by Cdc2/cyclin B at spindle poles during mitosis"FEBS Lett. 529. 319-324 (2002)
• [文献書誌] Okamoto, I., et al.: "Proteolytic Cleavage of CD44 Adhesion Molecule in Multiple Human Tumors"Am J Pathol. 160. 441-447 (2002)
• [文献書誌] Honda, Y., et al.: "Cooperation of HECT-domain ubiquitin ligase hHYD and DNA topoisomerase II-binding protein for DNA damage response"J Biol Chem. 277. 3599-3605 (2002)
• [文献書誌] Tojo, M., et al.: "The Aryl hydrocarbon receptor nuclear transporter is modulated by the SUMO-1 conjugating system"J Biol Chem. 277. 46576-46585 (2002)
• [文献書誌] Murakami, D., et al.: "Presenilin-dependent g-secretase activity mediates the intramembranous cleavage of CD44"Oncogene. (印刷中). (2003)