RANKL vaccinationによる骨関節疾患治療の基礎的研究

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14370455
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 栄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50282661)
• 研究分担者: 中村 耕三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60126133)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• キーワード: 破骨細胞 / RANKL / ワクチン / 関節炎 / 骨粗鬆症

研究概要

Receptor Activator of NF-kB Ligand (RANKL)は317アミノ酸からなるTNFファミリーに属する膜結合型のサイトカインである。近年RANKLが生理的な骨吸収のみならず骨粗鬆症や慢性関節リウマチなどの病的骨破壊にも関与していることが明らかになり、RANKLの阻害因子osteoprotegerinはこのような疾患に対する治療薬として期待されている。しかしこのような蛋白製剤は頻回投与により免疫原性を示し、中和抗体産生による効果減弱などの問題点が指摘されている。今回われわれは自己RANKLに対する液性免疫誘導により骨破壊を抑制するという全く新しい治療法を開発した。マウスRANKLの一部にT helper epitopeを含んだmodified recombinant RANKLをワクチン(RANKL-V)として使用した。2週毎4回のRANKL-V投与により中和活性を持つRANKL自己抗体が誘導され、抗体価の上昇は投与終了後半年以上にわたり認められた。ワクチン投与マウスの全身臓器には明らかな異常所見はみられなかった。10週齢のBALB/cマウスに同様にワクチン投与を行った後OVXおよびSham手術を施行し、その5週後に骨塩量測定および組織学的検討を行った。コントロール群ではOVXにより骨塩量の有意な低下がみられたが、ワクチン投与群では骨塩量減少が抑制された。組織学的にも破骨細胞数および骨吸収面の有意な減少が認められた。また関節リウマチモデルであるSKGマウスにおいてもRANKL-Vによって関節炎による骨破壊が抑制された。以上の結果からRANKLワクチン療法は関節炎や骨粗鬆症などにおける病的な骨吸収に対して有効な治療法と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Signal transduction pathways regulating osteoclast differentiation and function. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Nakamura, I., Inoue, J., Oda, H., Nakamura, K.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 21 ページ: 123-133
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppression of arthritic bone destruction by adenovirus-mediated dominant negative ras gene transfer to synoviocytes and osteoclasts. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto A, Fukuda A, Seto H, Miyazaki T, Kadono Y, Sawada Y, Nakamura I, Katagiri H, Asano T, Tanaka Y, Oda H, Nakamura K, Tanaka S.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 48 ページ: 2682-2692
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppression of arthritic bone destruction by adenovirus-mediated dominant negative ras gene transfer to synoviocytes and osteoclasts. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto A, Fukuda A, Seto H, MiyazakiT, Kadono Y, Sawada Y, Nakamura I, Katagiri H, Asano T, Tanaka Y, Oda H, Nakamura K, Tanaka S.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 48 ページ: 2682-2692
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] IL-1 regulates cytoskeletal organization in osteoclasts via TNF receptor-associated factor 6/c-Src complex. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, I., Kadono.Y., Takayanagi, H., Jimi, E., Miyazaki, T., Oda, H., Nakamura, K., Tanaka, S., Rodan, GA., Duonggle, T
  • 雑誌名: J Immunol 168 ページ: 5103-5109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel therapeutic vaccine approach, targeting RANKL, prevents bone destruction in bone-related disorders. (2002)
  • 著者名/発表者名: Juji, T., Hertz, M., Aoki, K., Horie, D., Ohya, K., Gautam, A., Mouritsen, S., Oda, H., Nakamura, K., Tanaka, S.
  • 雑誌名: J. Bone Miner. Metabolism 20 ページ: 266-268
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] IL-1 regulates cytoskeletal organization in osteoclasts via TNF receptor-associated factor 6/c-Src complex. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, I., Kadono, Y., Takayanagi, H., Jimi, E., Miyazaki, T., Oda, H., Nakamura, K., Tanaka, S., Rodan, G.A., Duong le, T.
  • 雑誌名: J Immunol 168 ページ: 5103-5109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel therapeutic vaccine approach, targeting RANKL, prevents bone destruction in bone-related disorders. (2002)
  • 著者名/発表者名: Juji, T., Hertz, M., Aoki, K., Horie, D., Ohya, K., Gautam, A., Mouritsen, S., Oda, H., Nakamura, K., Tanaka, S.
  • 雑誌名: J.Bone Miner Metabolism. 20 ページ: 266-268
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より