Rhoキナーゼ阻害薬と、BMP/コラーゲン複合体による新規骨形成治療の開発

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370478
• 研究機関: 大阪府立成人病センター研究所
• 研究代表者: 伊藤 和幸 大阪府立成人病センター研究所, 生物学部門, 部長 (20301806)
• 研究分担者: 吉川 秀樹 大阪大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60191558) ; 吉岡 潔子 大阪府立成人病センター研究所, 生物学部門, 主任研究員 (40342993)
• キーワード: 骨形成 / BMP / Rho / Rho kinase / MEK inhibitor / T-614 / Osterix

研究概要

Rho-Rho kinase系の未分化間葉系細胞の骨芽細胞への分化に及ぼす作用
平成12,13年度の科学研究費補助金による研究(基盤研究C,課題番号12680648,低分子量G蛋白質Rho-Rho kinaseを介した細胞内情報伝達機構の解析)の結果から、ROCK阻害薬が宿主の骨代謝に殆ど影響することなく、BMP-2により誘導される異所性骨形成を亢進することが明らかとなった。培養細胞を用いた実験から、ROCKが骨芽細胞のBMP-4発現、骨形成を負に制御することが明らかとなり、ROCK阻害薬はその抑制を解除することにより骨形成を促進することが示唆された(発表論文1)。さらに、骨形成に関する他の細胞内シグナルを解析したところ、MEK-MAP kinase系も骨芽細胞を負に制御していること、特異的なMEK1阻害薬(PD98059,U0126)が骨形成促進作用を有すること等が、MEK1のcDNAのC2C12細胞への発現実験などから明らかとなった(発表論文2)。又、研究の発展として、骨吸収を抑制することが報告されている臨床開発中の新規抗リューマチ薬(T-614)にも、サイトカインシグナル抑制による骨吸収抑制作用以外に骨形成促進作用があること、又その機序として、骨分化に不可欠な転写因子であるOsterixの発現をT-614が亢進させること等が判明した(発表論文3)。今後さらに臨床応用に向けて、動物実験を通して阻害薬の投与方法などを検討したい。

研究成果

• [文献書誌] Itoh, K., Yoshioka, K., Nakase, T., Yoshikawa H.: "Stimulation of Bone Formation by Rho-associated Kinase Inhibitor"J.Bone Miner.Res.. 16. 235 (2001)
• [文献書誌] Higuchi, C., Myoui, A., Hashimoto, N., Kuriyama, K., Yoshioka, K., Yoshikawa, H., Itoh, K.: "Continuous inhibition of MAPK signaling promotes the early osteoblastic differentiation and mineralization of extracellular matrix"J.Bone Miner.Res.. 17. 1785-1794 (2002)
• [文献書誌] Kuriyama, K., Higuchi, C., Tanaka, K., Yoshikawa, H., Itoh, K.: "A novel anti-rheumatic drug, T-614, stimulates osteoblastic differentiation in vitro and bone morphogenetic protein-2 induced bone formation in vivo"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 299. 903-909 (2002)