敗血症時のストレス応答に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370488
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田中 裕 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90252676)
• 研究分担者: 小倉 裕司 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70301265) ; 嶋津 岳志 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (50196474) ; 杉本 壽 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90127241)
• キーワード: NF-κB / グルココルチロイド受容体 / ストレス応答 / 白血球機能 / 重症感染症 / 重度外傷 / 炎症性サイトカイン / G-CSF

研究概要

重症感染症の新たなる治療戦略を確立するために、本研究の焦点を以下の3点に絞り実施している。1)重症感染症時の白血球核内NF-κBとステロイドレセプター(GR)の定量法の確立。2)NF-κBとGRバランスに基づいた治療戦略の確立。3)重症感染症時の応答遺伝子の発現に関する研究。
NF-κBは、各種サイトカインや接着分子などの炎症や免疫応答にかかわる遺伝子の発現に関与し、炎症局所で活性化されていることが報告されている。一方、グルココルチコイドはIκBを誘導しNF-κBの核移行を阻害する。またNF-κBのDNAへの結合を抑制することが知られており、グルココルチコイドの抗炎症作用の一部はNF-κBの抑制によるものと考えられる。従って、ストレス応答に関与するメジエーターを転写因子レベルで調整することは、重症感染症に対する新たな治療戦略と考えられる。昨年度は白血球核内NF-κBならびにGRの定量法をフローサイトメトリを用いて確立した。本年度は侵襲時の両者の関係について検討した。29例の外傷や敗血症の患者と15例の健常人でNF-κBならびにGRを測定した結果、患者群ではNF-κB値ならびにGRが有意に上昇していた。両転写因子には有意な正の相関を認めたが、特に侵襲後第3病日以降で著明であった。NF-κBの上昇に相まって炎症性サイトカインは上昇した。またGRの上昇に相まって血中コルチゾールは増加した。以上より侵襲には炎症を誘導する転写因子NF-κBの増加に対応して、抗炎症作用を誘導するGRが増加し、両者でバランスを保ちながら侵襲反応が進んでいることが明らかとなった。現在敗血症時のG-CSF投与時、ならびに重症呼吸不全患者に対するステロイド投与時のNF-κBの発現とGR値の関係(バランス)について解析中である。動物実験では多臓器障害モデルを作成し、各臓器における遺伝子発現についてInsulin-like growth factorなどのgrowth factorの関与を明らかにした。現在同モデルを用いて各臓器におけるgrowth factorの局在や機能解析を引き続き行っている。

研究成果

• [文献書誌] Yasushi Nakamori: "Enhanced Expression of Intranuclear NF-κB in primed Polymorphonuclear Leukocytes in Systemic Inflammatory Response Syndrome Patients"The Journal of Trauma. 54・2. 253-260 (2003)
• [文献書誌] Kosuke Kasai: "Induction of mRNAs and proteins for Na/K ATPase α1 and β1 subunits following hypoxia/reoxygenation in astrocytes"Molecular Brain Research. 110. 38-44 (2003)
• [文献書誌] Satoshi Fujimi: "Increased Production of Leukocyte Microparticles with Enhanced Expression of Adhesion Molecules from Activated Polymorphonuclear leukocytes in severely Injured Patients"The Journal of Trauma. 54・1. 114-120 (2003)
• [文献書誌] Naoyuki hashiguchi: "Mild Hypothermia Reduces Expression of Heat Shock protein60 in leukocytes from Sverely Head-Injured patients"The Journal of Trauma. 55・6. 1054-1060 (2003)
• [文献書誌] Yuka Itakura (Sumi): "Paradoxical Cytoskeleton and Microparticle Formation Changes in Monocytes and Polymorphonuclear leukocytes in Severe Systemic Inflammatory Response Syndrome Patients"The Journal of Trauma. 55・6. 1125-1132 (2003)
• [文献書誌] Kazuhisa Yoshiya: "Profile of Gene Expression in the Subventricular Zone after Traumatic Brain Injury"Journal of Neurotrauma. 20・11. 1147-1162 (2003)
• [文献書誌] Asako Matsushima: "Hepatocyte Growth Factor in Polymorphonuclear Leukocytes Is increased in Patients with Systemic Inflammatory Response Syndrome"The Journal of Trauma. 56・2. 259-264 (2004)