進行性前立腺癌に対する三酸化ヒ素を主体とした新たな薬物療法の開発に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370514
• 研究機関: 香川医科大学
• 研究代表者: 筧 善行 香川医科大学, 医学部, 教授 (20214273)
• 研究分担者: 張 祥華 香川医科大学, 医学部, 助手 (30274286) ; 垣塚 彰 京都大学, 大学院・生命科学研究科, 教授 (80204329)
• キーワード: 前立腺癌 / 三酸化ヒ素 / アポトーシス / 活性化酸素 / buthionine sulfoximine

研究概要

今年度は、BSO(buthionine sulfoximine)による三酸化ヒ素に対する感受性増強効果を検討した。
BSOは細胞内glutathioneを枯渇させ、reactive oxygen species(ROS)を産生させることが知られている。一方、我々のこれまでの研究で、三酸化ヒ素は固形癌細胞に対してROSの産生を通じて細胞死を惹起することが明らかになっている。今年度はBSOによる三酸化ヒ素に対するアポトーシス誘導の増強効果の有無を検討した。シスプラチンやアドリアマイシンなどの抗がん剤に耐性を示す細胞株を含む11種類の固形癌細胞において、10uMのBSOを添加することにより10.7倍から12.2倍の患者性増強効果が得られた。ROSの中では過酸化水素が最も主要な細胞死誘導効果を有するが、三酸化ヒ素とBSOの併用により過酸化水素のスカベンジングシステムであるglutathione catalaseやglutathione peroxidaseの作用を抑制し、過酸化水素の細胞内濃度を上昇させることが判明した。これらは、正常細胞に比して過酸化水素のスカベンジングシステムが活性化している癌細胞でより効果を発揮する可能性を示唆している。実際SCID miceの前立腺同所に移植されたヒト前立腺癌細胞PC3に対して三酸化ヒ素とBSOの併用投与を行ったところ、副作用を増強することなく転移巣の抑制や生存率の延長効果が確認出来た。

研究成果

• [文献書誌] Wu X-X, Kakehi Y.Mizutani Y, Kamoto T, Kinoshita H, Isogawa Y, Terachi T, Ogawa O: "Doxorubicin enhances TRAML-induced apoptosis in prostate cancer"Int J Oncol. 20. 949-954 (2002)
• [文献書誌] Kakehi Y, Kamoto T, Shiraishi T Kato T, Tobisu K, Akakura K, Egawa S, Maeda O, Sumiyoshi Y, Arai Y, Ogawa O: "Correlation of initial PSA level and biopsy features with PSA-doubling time in early stage prostate cancers in Japanese men"Eur Urol. 41. 47-53 (2002)
• [文献書誌] Maeda H, Hori S, Nishitoh H, Ogawa O, Kakehi Y, Kakizuka A: "Tumor growth inhibition by arsenic trioxide (As2O3)in the orthotopic metastasis model of androgen-independent prostate cancer"Cancer Res. 61. 5432-5440 (2001)