難治性精巣腫瘍における癌抑制遺伝子の解析とその治療への応用

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370519
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 三木 恒治 京都府立医科大学, 医学部, 教授 (10243239)
• 研究分担者: 水谷 陽一 京都府立医科大学, 医学部, 講師 (10243031) ; 河内 明宏 京都府立医科大学, 医学部, 講師 (90240952) ; 酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学部, 教授 (20186993) ; 野本 剛史 京都府立医科大学, 医学部, 助手 (20301426) ; 浮村 理 京都府立医科大学, 医学部, 助手 (70275220)
• キーワード: 精巣腫瘍 / CDDP / CPT-11 / 難治性 / 分化 / 胎児性癌 / Teratoma / アポトーシス

研究概要

精巣腫瘍の転移巣(特に胎児性癌)に対してシスプラチンを中心とした化学療法を行った後に転移巣を摘除すると、その転移巣が分化し、Teratomaであることも多い。しかし、その分化誘導に関するメカニズムが明かではないのが現状である。そこで、以前我々が樹立したヒト精巣胎児性癌株:TTSC-3をヌードマウスに移植した後、シスプラチンを投与し、TTSC-3の分化誘導とそれに伴う遺伝子発現の変化を検討した。シスプラチンの投与量が低容量(1mg/kg/week)では抗腫瘍効果は認められなかったが、高容量(5mg/kg/week)では著名な抗腫瘍効果が認められた。中等度の容量(3mg/kg/week)を用いると、腫瘍の大きさはほとんど変化せず、投与10週目には病理組織学的には軟骨、Teratomaが認められ、細胞分化が誘導されていた。その際の遺伝子発現変化をcDNAアレイを用いて検討したところ、アポトーシス誘導に関わっている因子であるTumor necrosis factor receptor1、Caspase8、Apaf1の遺伝子発現の増強が観察された。以上の結果から、シスプラチンは精巣胎児性癌に対して分化を誘導し、その際に何らかの細胞におけるアポトーシス誘導がその分化誘導に関与している可能性が示唆された。
精巣腫瘍に対する化学療法の奏効率を向上させるため、新規抗癌剤であるIrinotecanを用いて、難治性精巣腫瘍に対してSalvage Chemotherapyを行った。以前我々はヌードマウスモデルを用いて、ヒト精巣腫瘍株に対して化学療法を行ったところ、IrinotecanとNadaplatinとの組み合わせにおいて最も強い相乗的な抗腫瘍効果が認められた。そこで、今回、18人の難治性精巣腫瘍患者にIrinotecanとNadaplatinまたはIrinotecanとCisplatinとのCombination ChemotherapyをSalvage Chemotherapyとして施行した。結果は、CR:5例、PR:5例で奏効率は約56%であった。また、5年生存率は55%であった。副作用としては骨髄抑制が主なものであったが、G-CSF、血小板輸血などで十分対処することが可能であった。以上の結果から、難治性精巣腫瘍に対するSalvage Chemotherapyとして、IrinoteanとNadaplatinまたはIrinotecanとCisplatinとのCombination Chemotherapyが有効である可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Miki T., Mizutani Y., Nomoto T., et al.: "Irinotecan plus cisplatin has a substantial antitumor effect as salvage chemotherapy against germ cell tumors"CANCER. 95. 1879-1885 (2002)
• [文献書誌] Mizutani Y., Miki T., Kawauchi A., et al.: "Cisplatin-induced in vivo differentiation of human embryonal carcinoma"British Journal of Urology International. 98. 454-458 (2002)
• [文献書誌] Mizutani Y., Miki T., et al.: "Potentiation of the sensitivity of renal cell carcinoma cells to TRAIL-mediated apoptosis by subtoxic concentrations of 5-fluorouracil"European Journal of Cancer. 38. 167-176 (2002)
• [文献書誌] Mizutani Y., Ukimura O., Kawauchi A., Miki T., et al.: "Synergistic cytotoxicity and apoptosis of JTE-522, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, and 5-fluorouracil against bladder cancer"Journal of Urology. 168. 2650-2654 (2002)
• [文献書誌] Mizurani Y., Ukimura O., Kawauchi A., Miki T., et al.: "Prognostic significance of a combination of soluble Fas and soluble Fas ligand in the serum of patients with Ta bladder cancer"Cancer Biotherapy Radiopharmacology. 17. 563-567 (2002)
• [文献書誌] Mizurani Y., Kawauchi A., Miki T., et al.: "Prognostic significance of a combination of thymidylate synthase and dihydropyrimidine dehydrogenase activities in grades 1 and 2 superficial bladder cancer"Oncological Reports. 9. 289-292 (2002)