| 研究課題/領域番号 |
14370519
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
泌尿器科学
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
三木 恒治 京都府立医科大学, 医学研究科, 教授 (10243239)
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| 研究分担者 |
酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学研究科, 教授 (20186993)
河内 明宏 京都府立医科大学, 医学研究科, 助教授 (90240952)
水谷 陽一 京都府立医科大学, 医学研究科, 助教授 (10243031)
野本 剛史 京都府立医科大学, 医学研究科, 助手 (20301426)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2004
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| キーワード | 難治性精巣腫瘍 / 網膜芽細胞腫遺伝子 / プロモーター / 癌抑制遺伝子 / E4TF1 / NALP7 / イリノテカン / シスプラチン |
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| 研究概要 |
シスプラチンを中心とした化学療法により進行性精巣腫瘍の約70〜80%が治癒可能となりつつある。しかしその20〜30%は化学療法抵抗性であり、そのような難治性精巣腫瘍の治療が精巣腫瘍の治療において、最も大きな課題となっている。
細胞の癌化のシグナルは最終的に癌抑制遺伝子であるp53-RB経路に集約されることが明らかにされてきた。精巣腫瘍においてはほとんど全ての症例でRBタンパクおよびmRNAの著明な発現低下が認められ、プロモーターレベルでの発現低下が示唆されている。我々はRB遺伝子プロモーターの長年にわたる解析により、RBプロモーターの活性化部位はE4TF1とATF部位の二カ所であることを明らかにしている。そこでRB遺伝子の発現低下機序の解明と、p53-RB経路を活性化する薬剤を同定することにより、難治性精巣腫瘍に対する新しい治療法を開発することを最終日標とし研究を進めてきた。
今回の研究において、我々はRB遺伝子の発現低下機序の解明においてはプロモーターレベルで発現低下していることを明らかとし、その責任部位がE4TF1結合部位であることを報告した(Oncol Rep,2005)。また精巣腫瘍の新しい診断マーカーや治療の標的分子を同定する目的でcDNAマイクロアレイを施行し、精巣腫瘍において発現上昇している種々の遺伝子を同定した(Int J Oncol. 2003)。さらにこれらの候補遺伝子のなかでNALP7が精巣腫瘍細胞の増殖に関係し、分子標的治療の新しいターゲットとなり得ることを示した(Cancer Sci,2004)。また、臨床的には難治性精巣腫瘍患者にIrinotecanとNedaplatinまたはIrinotecanとCisplatinとのCombination ChemotherapyをSalvage Chemotherapyとして施行した。結果は、奏効率約56%、5年生存率55%であり、副作用も骨髄抑制が主なものであったが、十分対処可能な程度であり、難治性精巣腫瘍患者に対するこれらのComb ination Chemotherapyが有効である可能性を明らかにした(Cancer,2002)。
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