ケロイドおよび肥厚性瘢痕に対する遺伝子治療の開発に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370570
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 吉村 浩太郎 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60210762)
• 研究分担者: 岡崎 睦 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50311618) ; 長瀬 敬 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (00359613)
• キーワード: ケロイド / 線維芽細胞 / MMP / 皮膚 / レチノイド / トレチノイン / レチノイン酸

研究概要

ケロイド組織におけるMMPsの産生亢進が、ケロイド組織の高い代謝活性や、疼痛・掻痒感といった持続する慢性炎症症状形成に関与しているのではないかという仮説を立て、ケロイド由来線維芽細胞と正常線維芽細胞におけるMMPs産生をmRNAレベルで比較することを試みた。ケロイド由来線維芽細胞は、mRNAレベルにおいて、正常真皮線維芽細胞より有意に高くMMP-13を発現しているという結果が得られた。一方、MMP-1,8 mRNAについては、ケロイド由来線維芽細胞においては、正常線維芽細胞より有意に低い発現状況であった。ケロイドにおいては、MMP-1,8の発現が低下し、MMP-13がこれらに代わって上昇しているために、MMP-1,8の正常創傷治癒における過剰な膠原線維の吸収や上皮化促進といった機転に変わり、MMP-13の慢性潰瘍底におけるような周囲組織の改変機転がより強力に起こっていて、ケロイドの持続する慢性炎症や周囲健常皮膚への浸潤という症状の構成に関与している可能性が示唆された。さらにケロイド由来線維芽細胞におけるMMP-13の産生亢進がtretinoin (all-trans retinoic acid)を培地に加えることにより、mRNAレベルにおいても蛋白レベルにおいても著明に抑制された。さらに、実際の臨床の場において、tretinoin外用療法を行い、ケロイドの自覚症状および他覚症状に対する効果および副作用に関する検討を行い、ケロイドの平旦化・萎縮化の効果は弱いものの、疼痛・掻痒感の抑制作用が強力であり、トリアムシノロン局注療法と比較すると、より広範囲の病変に対して使用可能であり、周囲の健常皮膚・皮下組織の萎縮を起こしにくく、潮紅・落屑・糜爛形成・毛細血管拡張などの副作用については現在の技術で対処可能な可逆的なものであることが実証された。

研究成果

• [文献書誌] Okazaki M, Yoshimura K, Suzuki Y, Harii K: "Subepithelial fibroblasts influence on epithelial differentiations in human skin and oral mucosa : Heterotypically recombined organotypic culture model."Plastic and Reconstructive Surgery. 112. 784-792 (2003)
• [文献書誌] Okazaki M, Yoshimura K, Uchida G, Harii K: "Correlation between age and the secretions of melanocyte-stimulating cytokines in cultured keratinocytes and fibroblasts."British Journal of Dermatology. (In press).
• [文献書誌] Momosawa A, Yoshimura K, Uchida G, Sato K: "Combined Therapy Using Q-Switched Ruby Laser and Bleaching Treatment with Tretinoin and Hydroquinone for Acquired Dermal Melanocytosis."Dermatological Surgery. 29. 1001-1007 (2003)
• [文献書誌] Yoshimura K., Uchida G., Okazaki M., Kitano Y., Harii K.: "Differential expression of heparin-binding EGF-like growth factor mRNA in normal human keratinocytes induced by a variety of natural and synthetic retinoids."Experimental Dermatology. 12(S2). 28-34 (2003)
• [文献書誌] Uchida G, Yoshimura K, Kitano Y, Okazaki M, Harii K: "Tretinoin reverses upregulation of matrix metalloproteinase-13 in human keloid-derived fibroblasts."Experimental Dermatology. 12(S2). 35-42 (2003)
• [文献書誌] Okazaki M, Yoshimura K, Suzuki Y, Uchida G, Kitano Y, Harii K: "The mechanism of epidermal hyperpigmentation in cafe-au-lait macules of neurofibromatosis type 1 (von Recklinghausen's disease) may be associated with dermal fibroblast-derived stem cell factor and hepatocyte growth factor."British Journal of Dermatology. 148. 689-697 (2003)