| 研究課題/領域番号 |
14370599
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| 研究機関 | 松本歯科大学 |
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研究代表者 |
高橋 直之 松本歯科大学, 大学院・歯学独立研究科, 教授 (90119222)
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| 研究分担者 |
溝口 利英 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 助手 (90329475)
宇田川 信之 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70245801)
小澤 英浩 松本歯科大学, 大学院・歯学独立研究科, 教授 (60018413)
高橋 昌宏 松本歯科大学, 歯学部, 助手 (90340059)
川上 敏行 松本歯科大学, 大学院・歯学独立研究科, 教授 (80104892)
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| キーワード | リポ多糖 / IL-1 / 破骨細胞 / MyD88 / ムラミルジペプチド / Nod2 / TRIF / PGE_2受容体 |
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| 研究概要 |
本申請研究を遂行し、以下の結果を得た。
1.破骨細胞前駆細胞(骨髄由来マクロファージ)のサイトカイン産生、貧食および樹状細胞への分化にp38MAPKシグナルは必要ではないが、破骨細胞への分化に必須であることを見出した。
2.OPG欠損マウスを用い、LPSとIL-1は骨芽細胞のRANKL発現を誘導すること、更にLPSとIL-1はPGE_2産生を介してOPGの発現を抑制することが破骨細胞の誘導に必要であることを証明した。
3.MyD88欠損マウスを用い、LPSとIL-1は骨芽細胞において、MyD88を介しRANKLを誘導した。MyD88シグナルは細胞内Ca上昇とそれに続くPKC-ERKシグナル系の活性化を介して、RANKLに発現を誘導した。また、LPSとIL-1は破骨細胞に直接作用し、MyD88シグナルを介して破骨細胞を活性化することを証明した。
4.MyD88欠損マウスとTRIF欠損マウスを用いて、LPSとIL-1によるRANKL発現誘導はMyD88シグナルのみを必要とし、TRIFシグナルは関与しないことを明らかにした。
5.菌体成分ムラミルジペプチド(MDP)はMyD88シグナルを介し、LPSとIL-1によるRANKL発現誘導を更に促進することを明らかにした。MDPによるRANKL発現促進機構は、Nod2とRip2の発現誘導を介することを証明した。TNFαもNod2の発現誘導を誘導した。TNFαによるRANKL発現誘導をMDPは更に亢進した。MDPはNod2シグナルを介して、骨吸収を促進することが示唆された。
6.PGE_2は破骨細胞前駆細胞のEP4に直接作用し、cAMP-PKAシグナル系を介して、RANKLが誘導する破骨細胞への分化を更に促進した。破骨細胞はEP1を発現しているが、PGE_2は破骨細胞の骨吸収活性に影響を与えないこと、また、EP4を破骨細胞に強制的に発現させると、EP4はカルシトニン刺激と同様にcAMP-PKAシグナル系を介して骨吸収活性を強力に抑制した。
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