細胞周期制御遺伝子を分子標的とした口腔癌治療の基礎研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370675
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 新谷 悟 愛媛大学, 医学部, 助教授 (80294429)
• 研究分担者: 中城 公一 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (90314880) ; 浜川 裕之 愛媛大学, 医学部, 教授 (20127905)
• キーワード: 口腔癌 / EGFR / p27 / SKP2 / 頸部リンパ節転移 / 分子標的治療 / 細胞周期

研究概要

本年度は、口腔扁平上皮癌において過剰発現し、細胞周期制御遺伝子であるp27^<KIP1>と関連する上皮成長因子(EGFR)に注目した。口腔扁平上皮癌細胞にEGFRの特異的阻害剤を作用させたところ、p27^<KIP1>の発現増強が見られ、細胞周期はG1期停止を生じ、細胞増殖が抑制されたことから、本剤を用いた分子標的治療の可能性について検討した。その結果、EGFRの特異的阻害剤により、細胞周期制御因子であるp27^<KIP1>の発現増強と、p27^<KIP1>の蛋白分解に関与するSkp2とJab1の発現低下を認め、癌の細胞増殖は抑制された(Oral Oncol.40,2004)。また、本阻害剤の応用により、実験的舌癌の頸部転移モデルにおいて、転移の抑制効果が見られた(Cancer Lett.201,2003)。さらに、本剤の応用で放射線治療効果の増強が認められた(Int.J Cancer,107,2003)。一方で、細胞周期の進行に大きく関与するCyclin Dependent Kinase (CDK)に関しても、その特異的阻害剤であるFlavopiridolを用いて、細胞周期の阻害を行うことで分子標的治療への応用を試みた。その結果、Flavopiridolは細胞周期をG1期ならびにG2/M期に停止させ、細胞増殖抑制ならびにアポトーシスを誘導した(Oral Oncol.39,2003)。同様の受容体経路の阻害による細胞周期の抑制はPeroxisome proliferator-activated receptor γに対する阻害剤によっても生じた(Oral Oncol.39,2003)。以上の結果より、これらの薬剤が、細胞周期制御を介した分子標的治療薬になる可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] 新谷 悟, 李 春男, 三原真理子, 中城公一, 浜川裕之.: "口腔扁平上皮癌におけるp27KIP1,Skp2,Jab1の発現とその意義"頭頸部腫瘍. 29・1. 210-216 (2003)
• [文献書誌] Shintani S, Li C, Mihara M, Hino S, Nakashiro K, Hamakawa H.: "Skp2 and Jab1 Expression are Associated with Inverse Expression of p27KIP1 and Poor Prognosis in Oral Squamous Cell Carcinomas"Oncology. 65. 355-362 (2003)
• [文献書誌] Mihara M, Shintani S, Nakashiro K, Hamakawa H.: "Flavopiridol, a cyclin dependent kinase (CDK) inhibitor, induces apoptosis by regulating Bcl-x in oral cancer cells"Oral Oncology. 39. 49-55 (2003)
• [文献書誌] Shintani S, Li C, Mihara M, Terakado N, Nakashiro K, Hamakawa H.: "Enhancement of tumor radioresponse by combined treatment with gefitinib (Iressa, ZD1839), an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, is accompanied by inhibition of DNA damage repair and cell growth in oral cancer"Int J Cancer. 107. 1030-1037 (2003)
• [文献書誌] Shintani S, Li C, Mihara M, Nakashiro K, Hamakawa H.: "Gefitinib ('Iressa'), an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, mediates the inhibition of lymph node metastasis in oral cancer cells"Cancer Lett.. 201. 149-155 (2003)
• [文献書誌] Shintani S, Li C, Mihara M, Yano J, Terakado N, Nakashiro K, Hamakawa H.: "Gefinitib ('Iressa', ZD1839), an eppidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, up-regulates p27KIP1 and induces G1 arrest in oral squamous cell carcinoma cell lines"Oral Oncology. 40. 43-51 (2004)