強力な新規オピオイド性作動薬の創製とその鎮痛作用発現の分子機構

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370718
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 高山 廣光 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教授 (90171561)
• 研究分担者: 堀江 俊治 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教授 (50209285) ; 村山 俊彦 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90174317) ; 相見 則郎 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (30009170)
• キーワード: Mitragyna speciosa / インドールアルカロイド / 鎮痛活性 / オピオイド / 構造活性相関 / 化学修飾 / プロドラッグ / 抗侵害作用

研究概要

前年度に引き続き、アカネ科植物ミトラガイナ属含有インドールアルカロイド類を先導化合物として、副作用の無い新しいタイプの構造を持つオピオイド作動性鎮痛薬の創製を目指し、以下の研究を行った。
1)ミトラガイナアルカロイドとオピオイド受容体との構造活性相関を検討するため、Mitragyna speciosaの主塩基であるMitragynineを基質として各種誘導体の合成を行った。具体的には、インドール環部の化学修飾を行い、Indoline体、7-Fluoro体、10-Methoxy体、Quinolone体等を合成し、いくつかの化合物にin vitroでMorphineを上回る鎮痛活性を見いだした。これらの評価成績に基づいて、構造活性相関に関しての重要な知見が得られた。今後、これら化合物のin vivoでの活性評価を検討する。
2)これまでの研究の結果、Morphineをはるかに上回る強力な鎮痛作用を発現することが明らかとなっている7-Hydroxymitragynineを基質として、そのプロドラッグ化を試みた。すなわち、7-Acetoxy体と7-Palmitate体を合成し、マウスを用いてこれらのin vivoでの活性を評価した。その結果、両者ともMolphineを上回る抗侵害作用を示し、7位水酸基を足がかりとしたプロドラッグ化が新規鎮痛剤開発にとって有効な手段の一つとなりうることが明らかとなった。
3)新規鎮痛活性アルカロイドの探索を目的としてマレーシア産Mitragyna speciosaの果実部の成分検索を実施した。その結果、新規化合物を含む11種のインドールアルカロイド類を単離した。今後、これらの活性評価を検討する。
4)In vivoで強力な活性を示した化合物を用いて、その耐性や薬物依存性について検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Takayama H. et al.: "First Asymmetric Total Synthesis of Us-7 and -8, Novel D-seco Corynanthe-Type Oxindole Alkaloids from Uncaria attemuata : Structure Revision of Us-7 and Determination of Absolute Stereochemistry."Organic Lett.. 5(16). 2967-2970 (2003)
• [文献書誌] Tiew P.et al.: "A Novel Neolignan, Mansoxetane, and Two New Sesquiterpenes, Mansonones."Tetrahedron Lett.. 44(35). 6759-6761 (2003)
• [文献書誌] Kitajima M. et al.: "Structure Reinvestigation of Gelsemoxonine, a Constituent of Gelsemium elegans, Reveals a Novel, Azetidine-Containing Indole Alkaloid."Organic Lett.. 5(12). 2075-2078 (2003)
• [文献書誌] Matsumoto K. et al.: "Antinociceptive Effect of 7-Hydroxymitragynine in Mice : Discover of an Orally Active Opioid Analgesic from Thai Medicinal Herb Mitragyna speciosa"Life Sciences. 74(17). 2143-2155 (2004)
• [文献書誌] Takayama H. et al.: "Ten New Lycopodium Alkaloids Having the Lycopodane Skeleton Isolated from Lycopodium serratum Alkaloids Thunb."Chem.Pharm.Bull.. 51(10). 1163-1169 (2003)
• [文献書誌] Takayama H. et al.: "A New 9-Methoxyyohimbine-Type Indole alkaloid from Mitragyna africanus."Chem.Pharm.Bull.. 52(3). 359-361 (2004)