マレー域海洋生物由来アルカロイドをシーズとする新規制癌剤の開発を指向した創薬研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370725
• 研究機関: 明治薬科大学
• 研究代表者: 久保 陽徳 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (60097201)
• 研究分担者: 三上 襄 千葉大学, 真菌医学研究センター, 教授 (40092100) ; 齋藤 直樹 明治薬科大学, 薬学部, 助教授 (80142545)
• キーワード: 海洋天然物 / イソキノリンアルカロイド / 制癌剤 / エクチナサイジン / レニエラマイシン / ジョルマイシン / 酸化的分解反応 / 変換反応

研究概要

タイ国に生息する海洋生物の二次代謝産物として得られる抗腫瘍活性イソキノリン系天然物を新規制癌剤開発におけるシーズとする創薬研究をカニ博士(タイ国チュラ大薬)の協力の下に展開し、以下に示す研究成果を得た。まず、プーケット南東岸に生息する群体ホヤEcteinascidia thurstoniのKCN前処理により大量入手可能となったecteinascidin 743をリード化合物としてエステル誘導体を中心とする一般的変換手法の開発に成功するとともに、in vitroおよびin vivo生物活性試験を実施した。また、昨年に引き続き全成研究および原海洋生物の養殖による実用的な供給手段の開発について検討している。
一方、バンコク東側に位置するシーシャン島沿岸に生息する青色海綿Xestospongia sp.のKCN処理によりグラムスケールで供給可能となったrenieramycin M以外の各種マイナー成分として5つの新規天然物を見出し、それらの構造解析をおこなうとともに関連する相互変換経路を開発した。さらにインドのマンダパン海に生息する海綿Jorunna funebrisの極微量二次代謝産物として最近報告された新規renieramycin系海洋天然物であるjorumycinのrenieramycin Mからの変換経路を開発した。また、本研究の展開過程においてα-aminoalcoholを含む本系天然物からmimosamycinやrenieroneをはじめとするシンプルイソキノリンとして報告されていた海洋天然物に徐々に変化することを発見し,その生成機構を明らかにすることに成功した。
最後にrenieramycin Mの9位側鎖に存在するアンゲロイルエステルの加水分解により得られたアルコールから種々のエステル誘導体の合成とそれらの生物活性を検定したところ、制癌活性が増強する傾向が見られることを明らかにした。現在、構造と活性の相関を解明するための研究をさらに展開している。この研究に平行して本系天然物の一般的全合成経路の開発を目指した合成研究を展開している。

研究成果

• [文献書誌] Naoki Saito et al.: "Synthetic Approached Toward Ecteinascidins. Part 2. Preparation of the ABCDE Ring System of Ecteinascidins Having Characteristic Substituetis in Both Benzene Rings"Chem.Pharm.Bull.. 51(7). 821-831 (2003)
• [文献書誌] Khanit Suwanborirux et al.: "Chemistry of Renieramycins. Part 3. Isolation and Structure of Stabilized Renieramycin Type Derivatives Possessing Antitumor Activity from Thai Sponge, Xestospongia Species Pretreated with Potassium Cyanide"J.Nat.Prod.. 66(11). 1441-1446 (2003)
• [文献書誌] Naoki Saito et al.: "Chemistry of Antitumor Isoquinolinequinone Alkaloids : Unexpected Oxidative Degradation of Saframycin S to Generate Simple Isoquinoline Alkaloids, Mimosamycin and Mimocin"Heterocycles. 61. 79-86 (2003)
• [文献書誌] Naoki Saito, et al.: "Chemistry of Renieramycins. Part 4. Synthesis of a Simple Natural Marine Product, 6-Hydroxy-7-methoxyisoquinolinemethanol"Chem.Pharm.Bull.. 52(2). 282-286 (2004)
• [文献書誌] Surattans Amnuoypol et al.: "Chemistry of Renieramycins. Part 5. Structure Elucidation of Renieramycin Type Derivatives O, Q, R, and S, from Thai Marine Sponge Xestospongia Species Pretreated with Potassium Cyanide"J.Nat.Prod.. (発表予定).
• [文献書誌] Naoki Saito, et al.: "Chemistry of Renieramycins. Part 6. Transformation of Renieramycin M into Jorumycin and Renieramycin J Including Oxidative Degradation Products, Mimosamycin, Renierone, and Renierol Acetate"Tetrahedron. (発表予定).