モルヒネの高次中枢作用におけるノルアドレナリン神経系の役割の分子薬理学的解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370743
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 佐藤 公道 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80025709)
• 研究分担者: 中川 貴之 京都大学, 薬学研究科, 助手 (30303845) ; 南 雅文 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20243040)
• キーワード: μオピオイド受容体 / モルヒネ / ノルアドレナリン神経 / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / dopamine-β-hydroxylase / 鎮痛作用 / 高次脳機能

研究概要

モルヒネの作用点であるμオピオイド受容体は、脳内青斑核ノルアドレナリン神経に非常に強く発現している。青斑核ノルアドレナリン神経は大脳皮質、海馬、扁桃体などの学習・記憶あるいは情動反応に重要である脳領域に広汎に投射していることから、モルヒネのもつ多幸感(euphoria)惹起作用や薬物依存に関連する記憶形成にノルアドレナリン神経系が重要な役割を果たしていることが考えられるが、情動や学習・記憶などの高次脳機能に対するモルヒネの作用の物質的基盤あるいは分子機構に関しては、ノルアドレナリン神経系との関連を含め、ほとんど明らかにされていない。そこで、本研究では、特に、ノルアドレナリン神経系に発現するμオピオイド受容体に焦点を絞り、モルヒネの高次中枢作用の物質的基盤および分子機構を明らかにすることを目的とする。ノルアドレナリン神経特異的プロモーターであるDBH (dopamine-β-hydroxylase)プロモーター下にμオピオイド受容体を発現するトランスジェニックマウス(TGマウス)とμオピオイド受容体ノックアウトマウスをかけ合わせることにより、ノルアドレナリン神経のみでμオピオイド受容体を発現する遺伝子改変マウスを作製し、これを活用して研究を進める。平成14年度は、TGマウス作製を行い、DBHプロモーター下にμオピオイド受容体を発現する4系統のマウスを作製した。うち一系統は、μオピオイド受容体ノックアウトマウスとのかけ合わせも完了し、現在、μオピオイド受容体の発現を、インジツハイブリダイゼーション法およびリガンド結合実験により確認しているところである。また、TGマウスに関して、モルヒネの急性および反復投与の効果を検討しつつある。

研究成果

• [文献書誌] Watanabe, T. et al.: "Effects of excitotoxic lesions of the central or basolateral nucleus of the amygdala on nalox-one-precipitated withdrawal-induced conditioned place aversion in morphine-dependent rats"Brain Res.. 958. 423-428 (2002)
• [文献書誌] Watanabe, T. et al.: "Involvement of glutamate receptors within the central nucleus of the amygdale in nalox-one-precipetated morphine withdrawal-induced conditioned place aversion in rats"Jpn. J. Pharmacol.. 88. 399-406 (2002)
• [文献書誌] Okada, M. et al.: "Analgesic effects of intrathecal administration of P2Y nucleotide receptor agonists, UTP and UDP in normal and neuropathic pain model rats"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 303. 66-73 (2002)
• [文献書誌] Yamakuni, H. et al.: "ATP induces leukemia inhibitory factor mRNA in cultured rat astrocytes"J. Neuroimmunol.. 129. 43-50 (2002)
• [文献書誌] Yoshida, K. et al.: "ATP inhibits slow depolarization induced by repetitive dorsal root stimulation in substantia gelatinosa neurons of the adult rat spinal cord slices via P2Y purinoceptors"Neurosci. Lett.. 320. 121-124 (2002)
• [文献書誌] Takami, S. et al.: "TAK-779, a nonpeptide CC chemokine receptor antagonist, protects the brain against focal cerebral ischemia in mice"J. Cereb. Blood Flow Metab.. 22. 780-784 (2002)