モルヒネの高次中枢作用におけるノルアドレナリン神経系の役割の分子薬理学的解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370743
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 佐藤 公道 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80025709)
• 研究分担者: 中川 貴之 京都大学, 薬学研究科, 助手 (30303845) ; 南 雅文 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20243040)
• キーワード: μオピオイド受容体 / モルヒネ / ノルアドレナリン神経 / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / dopamine-β-hydroxylase / 鎮痛作用 / 高次脳機能

研究概要

モルヒネの作用点であるμオピオイド受容体は、脳内青斑核ノルアドレナリン神経に非常に強く発現している。青斑核ノルアドレナリン神経は大脳皮質、海馬、扁桃体などの脳領域に広汎に投射していることから、モルヒネのもつ多幸感(euphoria)惹起作用や薬物依存に関連する記憶形成にノルアドレナリン神経系が重要な役割を果たしていることが考えられるが、高次脳におけるモルヒネの作用の分子機構に関しては、ノルアドレナリン神経系との関連を含め、ほとんど明らかにされていない。そこで、本研究では、特に、ノルアドレナリン神経系に発現するμオピオイド受容体に焦点を絞り、モルヒネの中枢作用の分子機構を明らかにすることを目的とした。ノルアドレナリン神経特異的プロモーターであるDBH(dopamine-β-hydroxylase)プロモーター下にμオピオイド受容体を発現するトランスジェニックマウスとμオピオイド受容体ノックアウトマウスをかけ合わせることにより、ノルアドレナリン神経のみでμオピオイド受容体を発現する遺伝子改変マウスを作製した。本遺伝子改変マウスにおいてモルヒネの有意な鎮痛作用は認められなかった。一方、tail-suspension法を用いた解析において、μオピオイ受容体ノックアウトマウスで観察される行動量の増加が、μオピオイ受容体をノルアドレナリン神経特異的に発現させることにより野性型と同等のレベルまで減少していた。Tail-suspension法における行動量はストレス応答と関連していることが知られていることから、ノルアドレナリン神経系に発現しているμオピオイ受容体がストレス応答の調節に関与していることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Watanabe, T., et al.: "Involvement of noradrenergic system within the central nucleus of the amygdala in nalox-one-precipitated morphine withdrawal-induced conditioned place aversion in rats"Psychopharmacology. 170. 80-88 (2003)
• [文献書誌] Tanimoto, S., et al.: "Differential contributions of the basolateral and central nuclei of the amygdala in the negative affective component of chemical somatic and visceral pains in rats"European Journal of Neuroscience. 18. 2343-2350 (2003)
• [文献書誌] Nakagawa, T., et al.: "Differential patterns of c-fos mRNA expression in the amygdaloid nuclei induced by chemical somatic and visceral noxious stimuli in rats"Neuroscience Letters. 344. 197-200 (2003)
• [文献書誌] Ozawa, T., et al.: "Effect of gene transfer of GLT-1, a glutamate transporter, into the locus coeruleus by recombinant adenoviruses on morphine physical dependence in rats"European Journal of Neuroscience. 19. 221-226 (2004)
• [文献書誌] Fukui, M., et al.: "Involvement of locus coeruleus noradrenergic neurons in supraspinal antinociception by α,β-methylene-ATP in rats"Journal of Pharmacological Sciences. 94. 153-160 (2004)
• [文献書誌] Ide, S., et al.: "Buprenorphine antinociception is abolished, but naloxone-sensitive reward is retained, in μ-opioid receptor knockout mice"Neuropsychopharmacology. (in press). (2004)