| 研究課題/領域番号 |
14370743
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
佐藤 公道 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80025709)
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| 研究分担者 |
中川 貴之 京都大学, 薬学研究科, 助手 (30303845)
南 雅文 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20243040)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| キーワード | μオピオイド受容体 / モルヒネ / ノルアドレナリン神経 / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / dopamine-β-hydroxylase / 鎮痛作用 / 青斑核 |
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| 研究概要 |
モルヒネの作用点であるμオピオイド受容体は、脳内青斑核ノルアドレナリン神経に非常に強く発現している。青斑核ノルアドレナリン神経は大脳皮質、海馬、扁桃体などの学習・記憶や情動あるいはストレス反応に重要である脳領域に広汎に投射していることから、モルヒネのもつ多幸感惹起作用やオピオイド神経系を介したストレス反応調節にノルアドレナリン神経系が重要な役割を果たしていることが考えられる。しかしながら、情動などの高次脳機能やストレスl丈応におけるモルヒネの薬理作用の物質的基盤あるいは内在性のオピオイド神経系の役割に関しては、ノルアドレナリン神経系との関連を含め、ほとんど明らかにされていない。そこで、本研究では、モルヒネをはじめとするオピオイド類の高次中枢作用の物質的基盤および分子機構を明らかにするため、特に、ノルアドレナリン神経系に発現するμオピオイド受容体に焦点を絞り研究を行った。
本研究では、まず、ノルアドレナリン神経特異的プロモーターであるDBH (dopamine-β-hydroxylase)プロモーター下にμオピオイド受容体を発現するトランスジェニックマウスとμオピオイド受容体ノックアウトマウスをかけ合わせることにより、ノルアドレナリン神経のみでμオピオイド受容体を発現する遺伝子改変動物を作製した。次に、作製した遺伝子改変動物を活用した行動薬理学的解析により、ノルアドレナリン神経系に発現するμオピオイド受容体がストレス応答に重要な役割を果たしている可能性を示した。また、μオビオイド受容体ノックアウトマウスを用いた研究により、拮抗性鎮痛薬ブプレノルフィンの鎮痛作用の大部分がμオピオイド受容体介したものであることを明らかにした。
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