インターロイキン1の作用発現とその制御に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370750
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 小野嵜 菊夫 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20101313)
• 研究分担者: 滝井 猛将 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (80244573) ; 千葉 拓 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 講師 (10094385) ; 林 秀敏 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (80198853)
• キーワード: インターロイキン1 / サイトカイン / メラノーマ / 細胞増殖 / TLR / CHOP / TGFβ

研究概要

IL-1シグナル伝達機構:ヒトメラノーマ細胞株A375に対するIL-1の増殖抑制における系において以下の点が明らかになった。IL-1による増殖阻害の過程に、p38MAPKと共にERKが関与していることを、ERKやMKKのdominant negative体を発現させることにより証明できた。また、p38MAPKの下流に位置する転写制御因子CHOPが誘導する新たなタンパクTRB3を見い出した。
IL-1Rファミリーの発現制御:IL-1Rファミリーで、細菌や菌体成分に反応してIL-1同様のシグナルを伝達するToll like receptor 2(TLR2)の肝細胞における発現制御は、IL-1により増強される。TGFBはIL-1のレセプター発現を抑制することにより、IL-1によるTLR2発現を抑制することが明かになった。
IL-1α遺伝子発現制御機構:IL-1αを構成的に産生しているヒトメラノーマ細胞株を用い解析を行った結果、IL-1αのプロモーター部分のGC rich部位と転写因子Sp1が重要であることが明らかになった。また、ダイオキシン,ベンツピレン、3メチルコラントレンなどの多環芳香族炭化水素化合物が、ヒト関節リウマチ患者由来細胞株において、アリルハイドロカーボンレセプターを介してIL-1βの発現を誘導することを見い出した。
糖鎖導入IL-1:シアリルガラクトースを結合させたIL-1αの作製に成功し、in vitro, in vivoにおける種々の活性を測定した結果。in vitroにおける活性は一様に低下していたが、in vivoにおける抗癌剤による骨髄細胞の減少からの回復効果は、元のIL-1と同等な、選択的活性をもつIL-1が作成できた。

研究成果

• [文献書誌] H.Ohata, T.Tetsuka, H.Hayashi, K.Onozaki, T.Okamoto: "3-Methylcholanthrene Activates Human Immunodeficiency Virus Type I Replication via Aryl Hydrocarbon Receptor"Microbilo.Immunol.. 47(5). 363-370 (2003)
• [文献書誌] T.Matsumura, T.Degawa, T.Takii, H.Hayashi, T.Okamoto, J.Inoue, K.Onozaki: "TRAF6-NF-kB Pathway is Essential for IL-1-induced TLR2 Expression and Its Functional Response to TLR2 Ligand in Murine Hepatocytes"Immunology. 109(1). 127-136 (2003)
• [文献書誌] T.Hattori, N.Ohoka, H.Hayashi, K.Onozaki: "C/EBP homologous protein(CHOP) up-regulates IL-6 transcription by trapping negative regulating NF-IL-6 isoform"FEBS Letters. 541(1-3). 33-39 (2003)
• [文献書誌] Y.Inoue, M.Kitagawa, K.Onozaki, H.Hayashi: "Contribution of the constitutive and inducible degradation of Smad3 by the ubiquitin-proteasome pathway to transforming growth factorβ signailing"J.Interferon Cytokine Res.. 24. 43-54 (2003)
• [文献書誌] A.Tyamaki, H.Hayashi, H.Nakajima, T.Takii, D.Katagiri, K.Miyazawa, K.Hirose, K.Onozaki: "Polyaromatic hydrocarbon increases mRNA level for interleukin 1 beta in human fibroblast-like synoviocyte line via aryl hydrocarbon receptor"Biol.Pharm.Bull.. 27(3). 407-410 (2004)
• [文献書誌] T.Matsumura, H.Hayashi, T.Takii, C.F.Thorn, A.S.Whitehead, J.Inoue, K.Onozaki: "TGFβ down-regulates IL-1α-induced functional TLR2 expression in murine hepatocytes"J.Leuk.Biol.. (In press).