薬物トランスポーターの機能解析に基づく創薬分子デザイン

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370754
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 石川 智久 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 教授 (60193281)
• 研究分担者: 袖岡 幹子 東北大学, 多元物質科学研究所, 教授 (60192142)
• キーワード: ゲノム創薬 / ABCトランスポーター / 高速スクリーニング系 / プロテインキナーゼ / 構造活性相関 / 制癌剤

研究概要

薬剤輸送におけるABC(ATP-Binding Cassette)トランスポーターの重要性が認識され、その機能解析が世界的に注目をあびている。したがって、薬物輸送に関与するヒトABCトランスポーターの基質特異性および薬物相互作用をin vitro実験で検証する必要がある。我々は、多様な薬物に対するABCトランスポーターの基質特異性を解析するために、96ウェルプレートを用いた自動化高速スクリーニングシステムを確立した。本年度の研究ではABCG2(BCRP)の基質特異性および薬物相互作用をスクリーニングして、創薬分子デザインに役立つデータベースを構築した。神経伝達物質、Caチャネル阻害剤、Kチャネル開口剤、非ステロイド系抗炎症剤、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制剤より43種類の化合物を選択して阻害スクリーニングを行い、構造活性相関の解析を行った。そして分子構造を表すケミカルフラグメントコードを用いた定量的構造活性相関(QSAR)の解析方法も開発した。当該解析方法を用いた応用例として、ABCG2のSN-38輸送の構造活性相関を解析し、ABCG2の基質にならない誘導体を同定することができた。そのSN-38誘導体は、ABCG2を高発現して抗癌剤に耐性の癌においても制癌剤として有効であることがin vitroの実験で明らかになった。さらに、プロテインキナーゼC(PKC)の全く新しいリゲンドを設計・合成し、ホルボールエステルに匹敵する強力な活性化剤の開発に成功した。また、構造修飾により、阻害活性を示す誘導体の開発にも成功した。そして癌細胞の遊走や浸潤を強力に阻害する化合物の開発にも成功した。

研究成果

• [雑誌論文] The genetic polymorphism of drug transpoters : functional analysis approaches. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T., Tsuji A., Inui K., Sai Y., Anzai N., Wada M., Endou H., Sumino Y.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics 5 ページ: 67-99
• [雑誌論文] Transport of SN-38 by the wild type of human ABC transporter ABCG2 and its inhibition by quercetin, a natural flavonoid. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa, M., Ikegami, Y., Sano, K., Yoshida, H., Mitomo, H., Sawada, Ishikawa, T.
  • 雑誌名: J. Exp. Ther. Oncol. 4 ページ: 25-35
• [雑誌論文] S. Functional evaluation of ABCB1 (P-Glycoprotein) polymorphisms : High-speed screening and Structure-activity relationship analyses. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, T., Hirano, H., Onishi, Y., Sakurai, A., Tarui
  • 雑誌名: Drug Metabol. Pharmacokin. 19 ページ: 1-14
• [雑誌論文] Novel camptothecin analogues that circumvent ABCG 2-associated drug resistance in human tumor cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa, M., Ikegami, Y., Hayasaka, S., Ishii, K., Ito, A., Sano, K., Suzuki, T., Togawa, T., Yoshida, H., Soda, H., Oka, M., Kohno, S., Sawada, S., Ishikawa, T., Tanabe, S.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 110 ページ: 921-927
• [雑誌論文] Design, Synthesis, and Structure-Activity Relationship of New Isobenzofuranone Ligands of Protein Kinase C (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyasu Baba, Yosuke Ogoshi, Go Hirai, Takeshi Yanagisawa, Kumiko Nagamatsu, Satoshi Mayumi, Yuichi Hashimoto, Mikiko Sodeoka
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 114 ページ: 2963-2967
• [雑誌論文] Evaluation of Series of Isobenzofuranone Dimers as PKCα Ligands : Implication for the Distance between the Two Ligand Binding Sites. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyasu Baba, Satoshi Mayumi, Go Hirai, Hidekazu Kawasaki, Yosuke Ogoshi, Takeshi Yanagisawa, Yuichi Hashimoto, Mikiko Sodeoka
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 114 ページ: 2969-2972