| 研究課題/領域番号 |
14370757
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
太田 茂 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60160503)
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| 研究分担者 |
杉原 数美 広島大学, 医学部, 教務員 (20271067)
北村 繁幸 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (40136057)
吉原 新一 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (00037607)
古武 弥一郎 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (20335649)
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| キーワード | パーキンソニズム / 1MeTIQ / 1ベンジルTIQ / ミトコンドリア呼吸鎖阻害 / ドーパミン神経 / 細胞培養系 |
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| 研究概要 |
本研究の第一の目的は、実際に使用可能な抗パーキンソン病薬を見出すことにある。これまでの著者等の研究から1MeTIQは抗パーキンソン病薬候補として極めて有望であることが明らかであるが、未だ医薬品として精査は行っていない。本研究では上記化合物を含めて現在までに著者らが見出しているパーキンソン病発症物質候補を用いてパーキンソン病の発症機構を解明しながら、同時に抗パーキンソン病薬の構造活性相関を確立することで従来の医薬品開発とは異なる観点で開発を目指す。
本年度はミトコンドリア呼吸鎖阻害活性(in vitro)、ドーパミン神経の細胞培養系を用いた検討を行い、幅広く構造毒性相関を検討した。その結果、当初予想されていたドーパミントランスポータに対する親和性はあまり重要でなく、むしろTIQ類の脂溶性が毒性発現と深い関連があることを見出し、1ベンジルTIQの代謝物である1ベンジルDIQが残い毒性を有していることを明らかとした。このことより抗パーキンソン病薬候補である1MeTIQも代謝過程の精査が重要である事が示唆された。
次に1MeTIQのパーキンソン病防御活性の検討を行った結果、ドーパミン神経の細胞培養系においても十分に効果を発揮することが示され、細胞培養系を用いた検討が可能であることを確認した。また1MeTIQの誘導体について構造活性相関を行ったところ、芳香環に水酸基が置換したタイプは防御活性を有している事を明らかにした。その中でも7位水酸化体は強い活性を持ち抗パーキンソン病薬の新規な候補として有力であることが示された。
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