2003 年度実績報告書

パーキンソン病防御機序仮説に基づく抗パーキンソン病薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号	14370757
研究機関	広島大学
研究代表者	太田茂広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60160503)
研究分担者	杉原数美広島大学, 医学部, 教務員 (20271067) 北村繁幸広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (40136057) 吉原新一広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (00037607) 古武弥一郎広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (20335649)
キーワード	パーキンソン病 / サルゾリノール / 1MeTIQ / 代謝変換 / ドーパミン神経
研究概要	本研究の第一の目的は、実際に使用可能な抗パーキンソン病薬を見出すことにある。これまでの著者等の研究から1MeTIQは抗パーキンソン病薬侯補として極めて有望であることが明らかであるが、未だ医薬品として精査は行っていない。本研究では上記化合物を含めて現在までに著者らが見出しているパーキンソン病発症物質侯補を用いてパーキンソン病の発症機構を解明しながら、同時に抗パーキンソン病薬の構造活性相関を確立することで従来の医薬品開発とは異なる観点で開発を目指す。本研究において1MeTIQのパーキンソン病防御活性の検討を行った結果、ドーパミン神経の細胞培養系においても十分に効果を発揮することが示され、細胞培養系を用いた検討が可能であることを確認した。また1MeTIQの誘導体について構造活性相関を行ったところ、芳香環に水酸基が置換したタイプは防御活性を有している事を明らかにした。その中でも7位水酸化体は強い活性を持ち抗パーキンソン病薬の新規な侯補として有力であることが示された。一方1MeTIQの7位水酸化体と構造が極めて類似しているサルゾリノールは強い毒性を有していることが明らかにされているので、その活性の相違点について検討を加えた。その結果、サルゾリノールのカテコール構造が毒性発現に強く寄与していることが明らかとなった。1MeTIQおよび1MeTIQの7位水酸化体が体内で代謝過程を受けサルゾリノールに変換されてしまうと治療薬として意味がないので、これらの化合物の代謝物を検索した。その結果、サルゾリノールの生成が認められなかったので、これらの化合物は抗パーキンソン病薬候補としての条件を有していると考えている。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] K.Okuda, Y.Kotake, S.Ohta: "Determination method of 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, an endogenous parkinsonism-preventing substance, by radioimmunoassay"Life Sci.. 70. 2871-2883 (2002)
[文献書誌] A.Storch, et al.: "Selective dopaminergic neurotoxicity of isoquinoline derivatives related to Parkinson's disease : studies using heterologous expression systems of the dopamine transporter"Biochem.Pharmacol.. 63. 909-920 (2002)
[文献書誌] Y.Kotake, et al.: "Neurotoxicity of an endogenous brain amine, 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquin line, in organotypic slice co-culture of mesencephalon and striatum"Neuroscience. 117. 63-70 (2003)
[文献書誌] K.Okuda, Y.Kotake, S.Ohta: "Neuroprotective or neurotoxic activity of 1-methyl 1,2,3,4-tetra-hydroisoquinoline and related compounds"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13. 2853-2855 (2003)
[文献書誌] Y.Kotake, S.Ohta: "MPP+ analogs acting on mitochondria and inducing neuro-degeneration"Current Medicinal Chemistry. 10. 2507-2516 (2003)
[文献書誌] 太田茂: "「パーキンソン病のすべて」パーキンソン病における神経毒"星和書店. 115-120 (2004)

2003 年度 実績報告書

パーキンソン病防御機序仮説に基づく抗パーキンソン病薬の開発

研究代表者

太田 茂 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60160503)

研究成果

[文献書誌] K.Okuda, Y.Kotake, S.Ohta: "Determination method of 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, an endogenous parkinsonism-preventing substance, by radioimmunoassay"Life Sci.. 70. 2871-2883 (2002)

[文献書誌] A.Storch, et al.: "Selective dopaminergic neurotoxicity of isoquinoline derivatives related to Parkinson's disease : studies using heterologous expression systems of the dopamine transporter"Biochem.Pharmacol.. 63. 909-920 (2002)

[文献書誌] Y.Kotake, et al.: "Neurotoxicity of an endogenous brain amine, 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquin line, in organotypic slice co-culture of mesencephalon and striatum"Neuroscience. 117. 63-70 (2003)

[文献書誌] K.Okuda, Y.Kotake, S.Ohta: "Neuroprotective or neurotoxic activity of 1-methyl 1,2,3,4-tetra-hydroisoquinoline and related compounds"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13. 2853-2855 (2003)

[文献書誌] Y.Kotake, S.Ohta: "MPP+ analogs acting on mitochondria and inducing neuro-degeneration"Current Medicinal Chemistry. 10. 2507-2516 (2003)

[文献書誌] 太田 茂: "「パーキンソン病のすべて」パーキンソン病における神経毒"星和書店. 115-120 (2004)

2003 年度実績報告書

太田茂広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60160503)

[文献書誌] 太田茂: "「パーキンソン病のすべて」パーキンソン病における神経毒"星和書店. 115-120 (2004)