新規オキシルラジカル消去ファーマコフォアの創製と医薬品開発への応用

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370763
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 宮田 直樹 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (50114674)
• 研究分担者: 鈴木 孝禎 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 助手 ; 幸田 光復 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (60124286)
• キーワード: オキシルラジカル / ラジカル消去剤 / 活性酸素種 / ファーマコフォア / エダラボン / ESR / フラーレン / トコフェロール

研究概要

活性酸素が関与する疾病の治療薬の開発を目的として、活性酸素消去能力を有する新規化合物の創製研究を行った。その結果、1)ポリエーテル置換基を有する新規水溶性フラーレン誘導体の合成に成功した。また、これらの水溶性フラーレン誘導体の活性酸素消去作用を解析し、ポリエーテル側鎖と活性酸素消去能との相関を明らかにした。現在、水溶性フラーレン類による、ヒドロキシルラジカルが引き起こすDNA鎖切断に対する防御作用、および、過酸化水素の細胞毒性に対する防御作用を解析中である。2)エダラボンは、活性酸素消去剤として世界で初めて脳梗塞治療薬として認可された化合物であるが、重篤な腎障害が問題になっている。構造修飾により、副作用の少ない化合物を開発することを目的として、誘導体の合成を行った。合成した10種類の化合物についてESR法を用いて活性酸素消去能を評価し、置換基の電子的効果や立体障害の大きさと消去能との相関を明らかにした。3)トコフェロールの異性体の一つγ-トコフェロールがNOなどの含窒素活性酸素種のトラップ作用を示すことが報告されている。γ-トコフェロールの活性酸素種消去作用を明らかにする目的で、標品となる5-ニトロ-γ-トコフェロールの合成を行った。5-ニトロ-γ-トコフェロールの合成はすでに報告されているが、実用的な合成法とは言えない。今年度、種々の条件で合成法を検討した結果、緩和なニトロソ化剤を用いることにより、実用的な合成を達成した。現在、このようにして合成した5-ニトロ-γ-トコフェロールおよびγ-トコフェロールの酸化体を用いて、γ-トコフェロールの活性酸素消去能を解析中である。今後、これらの化合物の活性酸素消去能を総合的に評価する。

研究成果

• [文献書誌] Hiroki Tsumoto: "Preparation of deuterated methyl and dimethyl substituted nicotinoylating agents for derivatization of N-terminal of protein"Chem.Pharm.Bull. 51(12). 1399-1401 (2003)
• [文献書誌] Ken-ichi Saeki: "Activation of human Ah receptor by aza-polycyclic aromatic hydrocarbons and their halogenated derivatives"Biol.Pharm.Bull.. 26(4). 448-452 (2003)
• [文献書誌] Li, Linxiang: "Signal enhancement in ESR spin-trapping for hydroxyl radicals"Analytical Sciences. 19(7). 1083-1084 (2003)
• [文献書誌] Suzuki, Takayoshi: "Novel histone deacetylase inhibitors : design, Synthesis, enzyme inhibition, and binding mode study of SAHA-Based non-hydroxamates"Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 13(24). 4321-4326 (2003)
• [文献書誌] Yoko Yamakoshi: "Active Oxygen Species Generated from Photoexcited Fullerene (C60) as Potential Medicines : O_2^- versus^1O_2"Journal of the American Chemical Society. 125(42). 12803-12809 (2003)
• [文献書誌] Hiroshi Tokiwa: "Structural activity relationship between Salmonella-mutagenicity and nitro-orientation of nitroazaphenanthrenes"Chemico-Biological Interactions. 146(1). 19-25 (2003)
• [文献書誌] Yoko Kai: "[60]Fullerene as a novel photoinduced antibiotic"Fullerenes, Nanotubes, and Carbon Nanostructures. 11(1). 79-87 (2003)