| 研究概要 |
高齢化社会の進展と共に肥満を基礎にした生活習慣病が増大している。これらはエネルギー代謝に関連し、遺伝的素因に環境因子が加わった多因子病で、生体側と環境側の双方の関与要因解明が必要である.生活習慣病の発症・進展に活性酸素関与が示唆されている。常時産生される呼吸時の消費酸素の数%に相当する活性酸素は、細胞内ミトコンドリアにおいて行われ、加齢や寿命などの生命の基本、更に退行性疾患に関連するがその詳細は明らかではない。
昨年度は、動物へのミトコンドリア呼吸阻害剤投与によるメタロチオネイン生成がミトコンドリアを介する解析を行った。本年度は活性酸素産生が真にミトコンドリア呼吸阻害による事を、リン脂質過酸化脂質-グルタチオンパーオキシダーゼ過剰発現(PLHP-GSHPx)細胞と正常細胞を用いて証明した。脱共役剤2,4-ジニトロフェノール(DNP)の培地への添加では細胞生存率は、(PLHP-GSHPx)細胞の方が正常細胞に比較して顕著に大きい事が経時的、用量依存的に認められた。正常細胞ではDNPは呼吸阻害によりスーパーオキシドが生成され、さらにミトコンドリア内マンガンスーパーオキシドジスムターゼ(Mn-SOD)により過酸化水素、フェントン反応によりヒドロキシラジカルとなりリン脂質を過酸化し膜変化を起こし細胞死をおこすが、PLHP-GSHPx細胞は過酸化リン脂質を分解する事によりその細胞死を抑制している事が示唆された。実際、細胞内過酸化物量は、PLHP-GSHPx細胞では正常細胞に比べても少量であった。この傾向はアンチマイシンAの添加によっても認められた。このような事から、ミトコンドリアではMn-SOD、PLHP-GSHPxおよびメタロチオネインが協同して呼吸に伴い産生される活性酸素に対して防御し、加齢や種々の退行性疾患を防止に寄与していることを示唆している。
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