有機アニオントランスポーター遺伝子群の多様性と構造機能的解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370777
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 阿部 高明 東北大学, 医学部附属病院, 講師 (80292209)
• 研究分担者: 海野 倫明 東北大学, 医学部附属病院, 講師 (70282043)
• キーワード: 有機アニオントランスポーター / 抗癌剤 / 癌 / メトトレキセート / ホルモン

研究概要

有機アニオントランスポーターoatp/LST群の研究は肝臓における胆汁酸の取り込みの研究からスタートした。肝臓は生体内で最も多様な代謝機能と血中から内因・外因性物質を胆汁へ排除する機構をつかさどり、生体の恒常性維持に欠くべからざる重要な役割を果たしている。胆汁酸は肝細胞内でコレステロールから生合成された後に胆汁中に排泄され消化管内に分泌された胆汁酸は消化管から血中に再吸収され再び肝細胞に吸収されるという、いわゆる「腸肝循環」をうけている。この第1段階として血中からの胆汁酸の取込み機構が肝類洞腔側の肝細胞膜上に存在しており近年の分子生物学の進歩によりその輸送が各種トランスポーターによって構成されていることが解明されてきた。ラットの有機アニオントランスポーター遺伝子の発見から約10年が経過しナトリウム依存性のNTCP、ナトリウム非依存性のOATPという単純な図式から一転し、有機アニオントランスポーターは多くの分子が関与する複雑な機構を有しておりさらに臓器・動物種によってその発現パターンが大きく異なっていることが明らかとなってきた。ヒトゲノムの全容が解明された現在、今後は単なる単離に終わらせずこれら一つ一つの分子について発現臓器、発現パターン、基質特異性、細胞内局在などを明らかにして行くことが重要と考えられた。またこれまでそのリガンドや機能が不明であった核内レセプター、farnesoid X receptor (FXR)が胆汁酸と結合し転写調節を司っていることが判明し、胆汁酸は肝細胞を含む多くの細胞の生理活性を調節している重要なリガンドである可能性が指摘され、胆汁酸による転写調節の研究は一躍脚光を浴びている。有機アニオントランスポーターの基質は胆汁酸のみならず甲状腺ホルモンや抱合型ステロイドなど多くの生理活性物質を輸送することよりこれらの核内レセプターのリガンドを細胞内に取込む最初のステップを担っている可能性もあり、今後はさらにこれらのトランスポーターの詳細な機能を明らかにして行くことが必要であると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Suzuki T, Onogawa T, Abe T et al.: "Identification and characterization of novel rat and human gonad specific organic anion transporters"Mol. Endocrinol.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Ohtsuki S, Takizawa T, Abe T et al.: "In Vitro Study of the Functional Expression of Organic Anion Transporting Polypeptide 3 at Rat Choroid Plexus Epithelial Cells and Its Involvement in the Cerebrospinal Fluid-to-Blood Transport of Estrone-3-Sulfate"Mol. Pharmacol.. 63. 532-537 (2003)
• [文献書誌] Abe T, Suzuki T, Unno M et al.: "Thyroid hormone transporters : recenrt advances"Trends in Endocrinol. Metab.. 13. 215-220 (2002)
• [文献書誌] Abe T, Suzuki T, Ito S et al.: "The human heaptocyte-specific organic anion transporter encoded by the SLC21A8 gene"Gastroenterology. 122. 1545-1546 (2002)
• [文献書誌] Kodawara T, Masuda S, Abe T et al.: "Organic anion transporter oatp2-mediated interaction between dioxin and amiodarone in the rat liver"Pharmaceutical Res.. 19. 738-743 (2002)
• [文献書誌] Shitara Y, Sugiyama D, Abe T et al.: "Comparative inhibitory effects of different compounds on rat oatpl (slc21a1)-and Oatp2 (Slc21a5)-mediated transport"Pharmaceutical Res.. 19. 147-153 (2002)
• [文献書誌] Ito A, Yamaguchi K, Abe T et al.: "Distribution of Organic Anion-Transporting Polypeptide 2 (oatp2) and oatp3 in the Rat Retina"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.. 43. 858-863 (2002)
• [文献書誌] Sasaki M, Suzuki H, Ito K, Abe T, Sugiyama Y.: "Transcellular transport of organic anions across a double-transfected Madin-Darby Canine Kidney II cell monolayer expressing both human organic anion-transporting polypeptide (OATP2/SLC21A6) and multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2/ABCC2)"J. Biol. Chem.. 277. 6497-6503 (2002)
• [文献書誌] Sugiyama D, Kusuhara H, Shitara Y, Abe T, Sugiyama Y: "Effect of 17beta-Estradiol-D-17beta-Glucuronide on the Rat Organic Anion Transporting Polypeptide 2-Mediated Transport Differs Depending on Substrates"Drug Metab Dispos.. 30. 220-223 (2002)