心筋細胞Caシグナルの制御と異常の解明に関する基礎的研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370778
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 遠藤 政夫 山形大学, 医学部, 教授 (40004668)
• 研究分担者: 蓬田 伸一 山形大学, 医学部, 助手 (90250802) ; 石井 邦明 山形大学, 医学部, 助教授 (10184459)
• キーワード: 心筋細胞 / Caトランジェント / アシドーシス / Caセンシタイザー / エクオリン / エンドセリン-1 / ノルエピネフリン / クロストーク

研究概要

心臓は、循環器系の中心に位置する生命維持に不可欠な臓器であり、この臓器の機能不全は生命の危機に直結する。心臓の機能不全に対しては、まずその収縮力を回復させるために強心薬が用いられる。現在臨床的に使用されている強心薬はすべて心筋細胞内のCa濃度を上昇させることでその効果を発揮するが、過剰な細胞内Ca濃度の上昇は、不整脈の発現や心筋細胞の傷害や細胞死につながる。現在、細胞内Ca濃度に影響を与えずに強心作用を発揮するCaセンシタイザーが新しい強心薬として脚光を浴びているが、この薬物の詳細について、とくに病態時の薬物の効果については未だ完全に解明されたとはいえない。今回、エクオリン負荷イヌ心室筋標本を用いてCaセンシタイザー(レボシメンダンの活性型代謝産物OR-1896)の、病態時の心筋組織の条件(アシドーシス条件)下での作用について解析を行った。OR-1896はアシドーシス条件下でも細胞内Ca濃度(Caトランジェント)の上昇を引き起こすことなく陽牲変力(強心)作用を引き起こしたが、その効果は生理的条件下と比べるときわめて弱いものであり、OR-1896のCaセンシタイジング効果は細胞内のアルカリ化に依存し、アシドーシス条件下ではその効果は失われることが示唆された。
また、不全心などの病態生理で生成遊離されるエンドセリン-1とノルエピネフリンの共同作用について同様にイヌ心室筋標本を用いて解析をした結果、エンドセリン-1によるノルエピネフリンの陽性変力作用抑制には機能蛋白質の脱リン酸化が重要な役割を担っていることが、脱リン酸化酵素阻害剤を用いた解析から明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Sakurai, K.: "Negative inotropic effects of angiotensin II, endothelin-1 and phenylephrine in indo-1 loaded adult mouse ventricular myocytes"Life Sci.. 70. 1173-1184 (2002)
• [文献書誌] Endoh, M.: "Mechanisms of action of novel cardiotonic agents"J. Cardiovasc. Pharmacol.. 40. 323-338 (2002)
• [文献書誌] Kubota, I.: "The Na^+-Ca^<2+> exchanger contributes to β-adrenoceptor mediated positive inotropy in mouse heart"Jpn. Heart J. 43. 399-407 (2002)
• [文献書誌] Takahashi, R.: "Effects of OR-1896, a metabolite of levosimendan, on force of contraction Ca^<2+> transients unde acidotic condition in aequorin-loaded canine ventricular myocardium"Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.. 366. 440-448 (2002)
• [文献書誌] Chu, L.: "Inhibitory action of the phosphatase inhibitor cantharidin on the endothelin-1-induced and the carbachol-induced negative inotropic effect in the canine ventricular myocardium"J. Cardiovasc. Pharmacol.. 41(suppl.1). S89-S92 (2002)