新生児期の薬物代謝能を考慮した薬物投与設計に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370779
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 北田 光一 千葉大学, 医学部附属病院, 教授 (90110345)
• 研究分担者: 石井 伊都子 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教授 (00202929) ; 有吉 範高 千葉大学, 医学部附属病院, 助教授 (00243957)
• キーワード: 新生児 / 薬物代謝 / CYP3A4 / CYP3A7 / 内因性ステロイド / 尿中6β-OHF / C比

研究概要

本年度はまず、CYP3A7の基質特異性に影響を及ぼすアミノ酸残基の特定および内因性ステロイドによるCBZエポキシ化酵素活性化の機序について検討を行った。次に、尿中6β-OHF/C比および16α-水酸化DHEA/CRE比をそれぞれCYP3A活性、CYP3A7活性の指標とし、CYP3A4および3A7活性が出生後如何に変化するかについて検討を行い以下の結果を得た。
1.CYP3A7の活性部位と考えられるアミノ酸のうちCYP3A4と異なる箇所をCYP3A4のアミノ酸に置換した部位指向変異酵素による検討より、CYP3A7に特異性の高いDHEA-S 16α-水酸化機能には、224番目および244番目のリジンが重要である可能性が示唆された。
2.分子力場計算と密度汎関数理論を用いた検討より、CYP3A4および3A7によるCBZ10,11-エポキシ化酵素活性がそれぞれ、アンドロステンジオン、DHEA-Sにより活性化された原因として、活性ポケット内でのCBZとこれら内因性ステロイドの相互作用による安定化の寄与が考えられた。
3.尿中6β-OHF/C比および16α-水酸化DHEA/CRE比は共に出生後7日目までほぼ同様のパターンで経日的に低下したことから、出生後1週間まではCYP3A7活性の低下のみが起こり、CYP3A4活性の上昇は起こっていないと考えられた。さらに生後1週間以降は、16α-水酸化DHEA/CRE比は緩やかに減少を続ける一方、6β-OHF/C比は増加に転じたことから、CYP3A7活性が緩やかに低下すると同時にCYP3A4活性が徐々に上昇してくると考えられた。
前年度および本年度の結果より、新生児期のCYP3Aによる薬物代謝活性およびその出生後の変化は、対象薬物のCYP3A7および3A4による代謝活性の大小やDHEA-Sによる影響の受け方の違いにより大きく異なる可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Nakamura H, Nakasa H, Ishii I, Ariyoshi N, Igarashi T, Ohmori S, Kitada M: "Effect of endogenous steroids on CYP3A4-mediated drug metabolism by human liver microsomes."Drug Metabolism and Disposition. 30・5. 534-540 (2002)
• [文献書誌] Nakamura H, Torimoto N, Ishii I, Ariyoshi N, Nakasa H, Ohmori S, Kitada M: "CYP3A4 and CYP3A7-mediated carbamazepine epoxidation are activated by differential endogenous steroids."Drug Metabolism and Disposition. 31・4. 432-438 (2003)
• [文献書誌] Torimoto N, Ishii I, Hata M, Nakamura H, Imada H, Ariyoshi N, Ohmori S, Igarashi T, Kitada M: "Direct interaction between substrates and endogenous steroids in the active site may change the activity of cytochrome P450 3A4."Biochemistry. 30・42. 15068-15077 (2003)