| 研究課題/領域番号 |
14370779
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
北田 光一 千葉大学, 医学部附属病院, 教授 (90110345)
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| 研究分担者 |
石井 伊都子 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教授 (00202929)
有吉 範高 千葉大学, 医学部附属病院, 助教授 (00243957)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| キーワード | 新生児 / 薬物代謝 / CYP3A4 / CYP3A7 / 内因性ステロイド / 尿中6β-OHF / C比 |
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| 研究概要 |
新生児期における適正な薬物投与設計を可能にするための基礎的データを得ることを目的に、新生児期の薬物代謝において特に重要と考えられるCYP3Aによる薬物代謝酵素活性について検討を行った。その結果を以下に要約する。
1.発現CYP3A4とCYP3A7による薬物および内因性ステロイド代謝酵素活性は、DHEA、DHEA-Sの代謝でCYP3A7による代謝酵素活性がCYP3A4を上回ったが、その他の基質ではすべてCYP3A7による活性がCYP3A4のそれを下回った。また、CYP3A7の部位指向変異酵素による検討より、CYP3A7に特異性の高いDHEA-S 16α-水酸化機能には、224番目および244番目のリジンが重要である可能性が示唆された。
2.CYP3A7によるCBZ 10,11-エポキシ化、NVP2-、12-水酸化は、DHEA-Sをはじめとする3位の硫酸抱合ステロイドにより顕著に活性化を受けた。特にDHEA-Sは新生児期に高濃度に存在することから、この時期の薬物代謝活性に影響を及ぼす可能性が示唆された。また、分子力場計算と密度汎関数理論を用いた検討より、活性化の機序として活性ポケット内での薬物と内因性ステロイドの相互作用による安定化の寄与が考えられた。
3.尿中6β-OHF/C比および16α-水酸化DHEA/CRE比をそれぞれCYP3A活性、CYP3A7活性の指標とした検討より、出生後1週間までの期間はCYP3A7活性の低下のみが起こり、生後1週間以降はCYP3A7活性が緩やかに低下を続けると同時にCYP3A4活性が徐々に上昇してくると考えられた。
以上の結果より、新生児期のCYP3Aによる薬物代謝活性およびその出生後の変化は、対象薬物のCYP3A7および3A4による代謝活性の大小や、DHEA-Sによる影響の受け方の違いにより大きく異なるものと考えられた。
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