低分子量生体内機能分子の神経変性疾患に伴うニューロン死に対する保護機構

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 14370780
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学・医療系薬学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
• 研究分担者: 香月 博志 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (40240733) ; 久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 助手 (10303843)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2004
• キーワード: 神経細胞死 / 興奮毒性 / 活性酸素種 / 神経保護因子 / ニコチン受容体 / セロフェンド酸 / 一酸化窒素 / グルタミン酸

研究概要

グルタミン酸誘発ニューロン死を制御する生体内防御機構としての低分子量内在性物質に焦点を当てて検討を行った。1.ウシ胎仔血清より同定した新規化合物セロフェンド酸は、グルタミン酸によるニューロン死を顕著に抑制した。セロフェンド酸はNOドナーによるニューロン死も抑制したが、グルタミン酸受容体チャネル応答には影響を及ぼさなかった。セロフェンド酸はヒドロキシラジカルの生成を抑制し、パラコートや過酸化水素によって誘発されるニューロン死も抑制した。セロフェンド酸の構造に含まれるDMSOにも同様の作用が認められたが、その有効濃度域は約3000倍高く、セロフェンド酸の神経保護作用にはラジカル捕捉以外の要因が大きく寄与している可能性が示された。2.セロフェンド酸と類似の物性を有するニューロステロイドのうち、pregnenolone sulfateはNMDA毒性を増強し、pregnanolone sulfateはNMDA毒性を抑制した。これらの作用は主にNMDA受容体チャネルに対する直接の調節を介することが明らかとなった。3.ビタミンE類縁体の神経保護作用を検討した。過酸化水素によるニューロン死に対してtocotrienol類は有意な保護作用を示したが、α-tocopherolは無効であった。Tocotrienol類はsuperoxide、NO、グルタチオン枯渇によるニューロン死誘導も抑制した。Staurosporineによる細胞死はα-tocotrienolによって抑制された。一部のビタミンE同族体は抗酸化作用とは異なる機序を介してアポトーシスを妨げることが示唆された。4.ドネペジルなどのコリンエステラーゼ阻害薬が、グルタミン酸神経毒性を顕著に抑制することを見出した。ドネペジルの作用の発現には24時間以上の前処置が必要であり、ニコチン性アセチルコリン受容体の刺激が必要であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Excitotoxic degeneration of hypothalamic orexin neurons in slice culture. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H, Akaike A.
  • 雑誌名: Neurobiol.Dis. 15 ページ: 61-69
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neuronal nitric oxide synthase is crucial for ganglion cell death in rat retinal explant cultures. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H et al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 94 ページ: 77-80
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Serofendic acid, a sulfur-containing diterpenoid derived from fetal calf serum, attenuates reactive oxygen species-induced oxidative stress in striatal neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Osakada F et al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 311 ページ: 51-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mechanisms of oxygen glucose diprivation-induced glutamate release from cerebrocortical slice cultures. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto S et al.
  • 雑誌名: Neurosci.Res. 50 ページ: 179-187
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endogenous D-serine is involved in induction of neuronal death by N-methyl-D-aspartate and simulated ischemia in rat cerebrocortical slices. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H et al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 311 ページ: 836-844
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] α-Tocotrienol provides the most potent protection among vitamin E analogs on cultured striatal neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Osakada F et al.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 47 ページ: 904-915
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Proteasome mediates dopaminergic neuronal degeneration, and its inhibition causes α-synuclein inclusions (2004)
  • 著者名/発表者名: Sawada H et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 10710-10719
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of mitochondrial dysfunction on glutamate receptor-mediated neurotoxicity in coutured rat spinal motor neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanki R et al.
  • 雑誌名: Brain Res. 1015 ページ: 73-81
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endogenous factors regulating neuronal death induced by radical stress. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kume T et al.
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 27 ページ: 964-967
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neuronal nitric oxide synthase is crucial for ganglion cell death in rat retinal explant cultures. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H, Yamamoto R, Nakata D, Kume T, Akaike A.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 94 ページ: 77-80
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Serofendic acid, a sulfur-containing diterpenoid derived from fetal calf serum, attenuates reactive oxygen species-induced oxidative stress in striatal neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Osakada F, Kawato Y, Kume T, Katsuki H, Sugimoto H, Akaike A.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 311 ページ: 51-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mechanisms of oxygen-glucose deprivation-induced glutamate release from cerebrocortical slice cultures. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto S, Katsuki H, Kume T, Kaneko S, Akaike A.
  • 雑誌名: Neurosci.Res. 50 ページ: 179-187
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endogenous D-serine is involved in induction of neuronal death by N-methyl-D-aspartate and simulated ischemia in rat cerebrocortical slices. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H, Nonaka M, Shirakawa H, Kume T, Akaike A.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 311 ページ: 836-844
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] α-Tocotrienol provides the most potent neuroprotection among vitamin E analogs on cultured striatal neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Osakada F, Hashino A, Kume T, Katsuki H, Kaneko S, Akaike A.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 47 ページ: 904-915
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Proteasome mediates dopaminergic neuronal degeneration, and its inhibition causes α-synuclein inclusions. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sawada H, Kohno R, Kihara T, Izumi Y, Sakka N, Ibi M, Nakanishi M, Nakamizo T, Yamakawa K, Shibasaki H, Yamamoto N, Akaike A, Inden M, Kitamura Y, Taniguchi T, Shimohama S.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 10710-10719
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of mitochondrial dysfunction on glutamate receptor-mediated neurotoxicity in cultured rat spinal motor neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanki R, Nakamizo T, Yamashita H, Kihara T, Sawada H, Uemura K, Kawamata J, Shibasaki H, Akaike A, Shimohama S.
  • 雑誌名: Brain Res. 1015 ページ: 73-81
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endogenous factors regulating neuronal death induced by radical stress. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kume T, Katsuki H, Akaike A.
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 7 ページ: 59-63
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protective effects of selegiline and desmethylselegiline against N-methyl-D-aspartate-induced retinal damage. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takahata K et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 458 ページ: 81-89
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Phosphodiesterase inhibitors are neuroprotective to cultured spinal motor neurons. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo T et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 71 ページ: 485-495
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of α-tocopherol on oxidative stress in rat striatal cultures. (2003)
  • 著者名/発表者名: Osakada F et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 465 ページ: 15-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Retinal neuronal death induced by intraocular administration of a nitric oxide donor and its rescue by neurotrophic factors in rats. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takahata K et al.
  • 雑誌名: Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 44 ページ: 1760-1766
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] N-methyl-D-aspartate receptors contribute to the maintenance of dopaminergic neurons in midbrain slice cultures. (2003)
  • 著者名/発表者名: Katusuki H et al.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 341 ページ: 123-126
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nicotinic acetylcholine receptor-mediated neuroprotection by donepezil against glutamate neurotoxicity in rat cortical neurons. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takada Y et al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 306 ページ: 772-777
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-induced dopaminergic cell death in rat midbrain slice cultures : role of inducible nitric oxide synthase and protection by indomethacin. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shibata H et al.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 86 ページ: 1201-1212
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Retinal neurotoxicity of nitric oxide donors with different half-life of nitric oxide release : Involvement of N-methyl-D-aspartate receptors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takahata K et al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 92 ページ: 428-432
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Serofendic acid prevents acute glutamate neurotoxicity in cultured cortical neurons. (2003)
  • 著者名/発表者名: Taguchi R et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 477 ページ: 195-203
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dopamine is involved in selectivity of dopaminergic neuronal death by rotenone. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sakka N et al.
  • 雑誌名: Neuroreport 14 ページ: 2425-2428
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pharmacological and physiological properties of serofendic acid, a novel neuroprotective substance isolated from fetal calf serum. (2003)
  • 著者名/発表者名: Akaike A et al.
  • 雑誌名: Life Sci. 74 ページ: 263-269
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mitochondrial ATP-sensitive potassium channel : a novel site for neuroprotection. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T et al.
  • 雑誌名: Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 44 ページ: 2750-2756
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of glutamate-induced nitric oxide synthase activation by dopamine in cultured rat retinal neurons. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T et al.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 347 ページ: 155-158
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protective effects of selegiline and desmethylselegiline against N-methyl-D-aspartate-induced rat retinal damage. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takahata K, Katsuki H, Kobayashi Y, Muraoka S, Yoneda F, Kume T, Kashii S, Honda Y, Akaike A.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 458 ページ: 81-89
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phosphodiesterase inhibitors are neuroprotective to cultured spinal motor neurons. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo T, Kawamata J, Yoshida K, Kawai Y, Kanki R, Sawada H, Kihara T, Yamashita H, Shibasaki H, Akaike A, Shimohama S.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 71 ページ: 485-495
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of α-tocopherol on oxidative stress in rat striatal cultures. (2003)
  • 著者名/発表者名: Osakada F, Hashino A, Kume T, Katsuki H, Kaneko S, Akaike A.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 465 ページ: 15-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Retinal neuronal death induced by intraocular administration of a nitric oxide donor and its rescue by neurotrophic factors in rats. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takahata K, Katsuki H, Kume T, Nakata D, Ito K, Muraoka S, Yoneda F, Kashii S, Honda Y, Akaike A.
  • 雑誌名: Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 44 ページ: 1760-1766
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] N-methyl-D- aspartate receptors contribute to the maintenance of dopaminergic neurons in rat midbrain slice cultures. (2003)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H, Shibata H, Takenaka C, Kume T, Kaneko S, Akaike A.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 341 ページ: 123-126
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nicotinic acetylcholine receptor-mediated neuroprotection by donepezil against glutamate neurotoxicity in rat cortical neurons. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takada Y, Yonezawa A, Kume T, Katsuki H, Kaneko S, Sugimoto H, Akaike A.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 306 ページ: 772-777
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-induced dopaminergic cell death in rat midbrain slice cultures : role of inducible nitric oxide synthase and protection by indomethacin. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Katsuki H, Nishiwaki M, Kume T, Kaneko S, Akaike A.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 86 ページ: 1201-1212
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Retinal neurotoxicity of nitric oxide donors with different half-life of nitric oxide release : involvement of N-methyl-D-aspartate receptor. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takahata K, Katsuki H, Kume T, Ito K, Tochikawa Y, Muraoka S, Yoneda F, Kashii S, Honda Y, Akaike A.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 92 ページ: 428-432
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Serofendic acid prevents acute glutamate neurotoxicity in cultured cortical neurons. (2003)
  • 著者名/発表者名: Taguchi R, Nishikawa H, Kume T, Terauchi T, Kaneko S, Katsuki H, Yonaga M, Sugimoto H, Akaike A.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 477 ページ: 195-203
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dopamine is involved in selectivity of dopaminergic neuronal death by rotenone. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sakka N, Sawada H, Izumi Y, Kume T, Katsuki H, Kaneko S, Shimohama S, Akaike A.
  • 雑誌名: Neuroreport 14 ページ: 2425-2428
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pharmacological and physiological properties of serofendic acid, a novel neuroprotective substance isolated from fetal calf serum. (2003)
  • 著者名/発表者名: Akaike A, Katsuki H, Kume T.
  • 雑誌名: Life Sci. 74 ページ: 263-269
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mitochondrial ATP-sensitive potassium channel : a novel site for neuroprotection. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Kashii S, Yasuyoshi H, Zhang S, Honda Y, Akaike A.
  • 雑誌名: Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 44 ページ: 2750-2756
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of glutamate-induced nitric oxide synthase activation by dopamine in cultured rat retinal neurons. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Kashii S, Yasuyoshi H, Zhang S, Honda Y, Ujihara H, Akaike A.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 347 ページ: 155-158
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] New insight into the functional role of acetylcholine in developing embryonic rat retinal neurons. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yasuyoshi H et al.
  • 雑誌名: Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 43 ページ: 446-451
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Isolation of a diterpenoid substance with potent neuroprotective activity from fetal calf serum. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kume T et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99 ページ: 3288-3293
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Estradiol protects dopaminergic neurons in a MPP^+ Parkinson's disease model. (2002)
  • 著者名/発表者名: Sawada H et al.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 42 ページ: 1056-1064
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protective effect of dopamine D2 agonists in cortical neurons via the phosphatidylinositol 3 kinase cascade. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kihara T et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 70 ページ: 274-282
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Quantification of axotomized ganglion cell death by explant culture of the rat retina. (2002)
  • 著者名/発表者名: Manabe S et al.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 334 ページ: 33-36
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of N-methyl-D-aspartate cytotoxicity by neuroactive steroids in rat cortical neurons. (2002)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa H et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 454 ページ: 165-175
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Antagonism of NMDA receptors by σ receptor ligands attenuates chemical ischemia-induced neuronal death in vitro. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kume T et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 455 ページ: 91-100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] New insight into the functional role of acetylcholine in developing embryonic rat retinal neurons. (2002)
  • 著者名/発表者名: Yasuyoshi H, Kashii S, Kikuchi M, Zhang S, Honda Y, Akaike A.
  • 雑誌名: Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 43 ページ: 446-451
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Isolation of a diterpenoid substance with potent neuroprotective activity from fetal calf serum. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kume T, Asai N, Nishikawa H, Mano N, Terauchi T, Taguchi R, Shirakawa H, Osakada F, Mori H, Asakawa N, Yonaga M, Nishizawa Y, Sugimoto H, Shimohama S, Katsuki H, Kaneko S, Akaike A.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99 ページ: 3288-3293
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Estradiol protects dopaminergic neurons in a MPP^+ Parkinson's disease model. (2002)
  • 著者名/発表者名: Sawada H, Ibi M, Kihara T.Honda K, Nakamizo T, Kanki R, Nakanishi M, Sakka N, Akaike A, Shimohama S.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 42 ページ: 1056-1064
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protective effect of dopamine D2 agonists in cortical neurons via the phosphatidylinositol 3 kinase cascade. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kihara T, Shimohama S, Sawada H, Honda K, Nakamizo T, Kanki R, Yamashita H, Akaike A.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 70 ページ: 274-282
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Quantification of axotomized ganglion cell death by explant culture of the rat retina. (2002)
  • 著者名/発表者名: Manabe S, Kashii S, Honda Y, Yamamoto R, Katsuki H, Akaike A.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 334 ページ: 33-36
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of N-methyl-D-aspartate cytotoxicity by neuroactive steroids in rat cortical neurons. (2002)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa H, Katsuki H, Kume T, Kaneko S, Ito J, Akaike A.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 454 ページ: 165-175
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antagonism of NMDA receptors by σ receptor Iigands attenuates chemical ischemia-induced neuronal death in vitro. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kume T, Nishikawa H, Taguchi R, Hashino A, Katsuki H, Kaneko S, Minami M, Satoh M, Akaike A.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 455 ページ: 91-100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より