| 研究課題/領域番号 |
14370782
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
松田 敏夫 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (00107103)
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| 研究分担者 |
馬場 明道 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (70107100)
小山 豊 大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (00215435)
橋本 均 大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (30240849)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2005
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| キーワード | アストロサイト / ミクログリア / アポトーシス / 細胞死 / ミトコンドリア / 一酸化窒素(NO) / SEA0400 / T-817 |
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| 研究概要 |
グリア細胞に焦点を絞り、細胞死制御の分子メカニズムについて検討し、以下の知見を得た。
1.ミトコンドリアpermeability transition pore(PTP)
ミトコンドリアPTPはCa^<2+>に反応し開口するが、同様な反応は活性酸素種(ROS)によっても認められた。また、ROSによるPTP開口はcGMP、ATPに対してCa^<2+>の場合と同様の反応を示した。さらに、Ca^<2+>によりROS産生が認められた。これらの結果は、Ca^<2+>の作用がROSを介していることを示唆する。Ca^<2+>やROSによるミトコンドリアPTP開口がアポトーシスのトリガーとなるシトクロームc遊離を伴うことを明らかにし、これらが抗アポトーシスの標的になることを示した。
2.Na^+/Ca^<2+>交換系(NCX)選択的阻害薬SEA0400の作用
SEA0400がin vivoにおいて心筋の障害、脳浮腫に対して保護作用を示すことを明らかにした。また、SEA0400の作用解析から、NCXの生理病態的意義を明らかにした。
3.一酸化窒素(NO)による細胞障害とその保護
培養神経細胞、アストロサイト、ミクログリアのNOによる細胞障害について検討し、いずれの細胞においてもミトコンドリア障害の関与が考えられるが、障害発現メカニズムについては細胞間で異なっていることが示された。また、これらの細胞障害の系において、SEA0400、脳機能改善薬T-817、ラジカル消去薬エダラボン等が保護作用を示すこと、そしてこれらのメカニズム検討から小胞体ストレス、ミトコンドリア障害、ROS産生の関与を明らかにした。
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