尿細管・糸球体フィードバック機構の解明

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14370783
• 研究機関: 香川大学(医学部)
• 研究代表者: 安部 陽一 香川大学, 医学部, 教授 (10047227)
• 研究分担者: 木村 正司 香川大学, 医学部, 助教授 (30253264) ; 西山 成 香川大学, 医学部, 助手 (10325334)
• キーワード: 尿細管・糸球体フィードバック機構 / CCDカメラ / 糸球体輸入細動脈 / 糸球体輸出細動脈 / ATP / アデノシン / ミクロダイアリィシス法 / Dahl食塩感受性高血圧ラット

研究概要

本研究目的は、TGF機構の伝達機序の全容を明らかにし、腎症の発症・進展におけるTGFの関与、さらにTGF機構を変化させる新たな腎症治療法の開発である。昨年度の研究により、TGF機構を評価する方法として高感度ペンシル型CCDカメラを使用するin vivo dynamic analysis法が確立出来た。本年度では、腎症を発症させるDahl食塩感受性高血圧ラットにおけるTGF機構の評価、次いでTGF機構の伝達候補物質の動態を検討し、新たな治療法確立の基礎とする。
1.Dahl食塩感受性(DS)高血圧ラットにおけるTGF機構の評価:6週齢のDSラットを高食塩食(H:8%NaCl)および低食塩食(L:0.3%NaCl)でそれぞれ4週間飼育した。腎臓表面に高感度ペンシル型CCDカメラを装着し、輸入・輸出細動脈の内径を連続的に測定した。無刺激状態におけるDSHラットの輸入細動脈の内径は6.09+/-0.49μmで、DSLラットの内径(8.80+/-0.22μm)に比べ有意に小であった。DSLラットにアセタゾラミドを投与すると、輸入細動脈の内径は7.72+/-0.25μmへと低下した。フロセミドは、輸入細動脈内径をアセタゾラミド投与前値に回復させた。一方、DSHラットにアセタゾラミドを投与しても輸入細動脈の内径には全く変化が認められなかった。しかし、フロセミドにより輸入細動脈内径は8.01+/-0.92μmへと増加した。
2.TGF伝達物質の特定:腎間質中のアデノシン、ATP、一酸化窒素濃度を、腎動脈圧変化時に測定したところ、ATP濃度が腎血管抵抗の変化と最も良い相関を示した。
以上、Dahl食塩感受性高血圧ラットではTGF活性が上昇し、この結果輸入細動脈は収縮していた。高血圧および腎症の原因は、TGF活性の上昇と考えられる。したがって、TGF活性の正常化が腎症・高血圧の治療戦略である。

研究成果

• [文献書誌] Nishiyama A. et al.: "The SOD mimetic tempol ameliorates glomerular injury and reduces mitogen-activated protein kinase activity in Dahl salt-sensitive rats."J.Am.Soc.Nephrol.. 15. 305-315 (2004)
• [文献書誌] Nishiyama A. et al.: "Possible contribution of reactive oxygen species and mitogen-activated protein kinase to renal injury in aldosterone/salt-induced hypertensive rats."Hypertension. 24. 841-848 (2004)
• [文献書誌] Zhang GX et al.: "ROS during the acute phase of Ang II hypertension participates in cardiovascular MAPK activation but not vasoconstriction."Hypertension. 43. 117-124 (2004)
• [文献書誌] Rahman M. et al.: "Angiotensin II stimulates superoxide production via both angiotensin AT1A and AT1B receptors in mouse aorta and heart."Eur.J.Pharmacol.. 485. 243-249 (2004)
• [文献書誌] Nishiyama A. et al.: "Effects of AT1 receptor blockade on renal injury and mitogen-activated protein activity in Dahl salt-sensitive rats."Kidney Int.. (In press).
• [文献書誌] Fujii T, et al.: "The role of renal sympathetic nervous system in the pathogenesis of ischemic acute renal failure."Eur.J.Pharmacol.. 481. 241-248 (2003)
• [文献書誌] Nishiyama A. et al.: "Angiotensin II typre 1 receptor-mediated augmentation of renal interstitial fluid angiotensin II in angiotensin II-induced hypertension."J.Hypertens.. 21. 1897-1903 (2003)
• [文献書誌] Nishiyama A.: "Role of angiotensin II and reactive oxygen species in cyclosporine A-dependent hypertension."Hypertension. 42. 754-760 (2003)
• [文献書誌] Shokoji T.: "Renal sympathetic nerve responses to tempol in spontaneously hypertensive rats."Hypertension. 41. 266-273 (2003)
• [文献書誌] Kobori H.: "Enhancement of intrarenal angiotensinogen in Dahl salt-sensitive rats on high salt diet."Hypertension. 41. 592-597 (2003)
• [文献書誌] Nishiyama A.: "Potential roles of interstitial fluid adenosine in the regulation of renal hemodynamics."Biogenic Amines. 17. 459-474 (2003)